生成式人工智能首次制造出全新抗体

研究人员首次利用生成式人工智能制造出全新的抗体。这项近日公布于bioRxiv的原理验证工作，提高了将人工智能引导的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。

抗体（粉色）与流感病毒蛋白（黄色）结合想象图。图片来源：Juan Gaertner/Science Photo Library

抗体是一种与疾病相关的蛋白质紧密结合的免疫分子，通常是用粗糙方法制成的，包括免疫动物或筛选大量分子。

论文作者之一、美国华盛顿大学西雅图分校计算生物化学家Nathaniel Bennett表示，人工智能工具让高成本的抗体制造有了捷径，有可能“使设计抗体的能力大众化”。“10年后，这就是我们设计抗体的方式。”

英国牛津大学免疫信息学家Charlotte Deane表示，“这是一项非常有前景的研究”，代表着将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。

Bennett和同事使用的是团队去年发布的人工智能工具RFdiffusion。该工具有助于改变蛋白质设计，使研究人员设计出能够与另一种选择的蛋白质紧密结合的微型蛋白质。但这些定制蛋白质与抗体没有相似之处，抗体通过软环识别目标，而事实证明，软环难以用人工智能建模。

为了解决这一问题，华盛顿大学西雅图分校计算生物物理学家David Baker和计算生物化学家Joseph Watson共同领导的一个团队改进了RFdiffusion。

该工具基于神经网络，类似于Midjourney和DALL·E等图像生成人工智能所使用的神经网络。团队通过训练在数千个实验确定的附着在目标上的抗体结构，以及其他类似抗体相互作用的真实例子，对网络进行了微调。

利用这种方法，研究人员设计了数千种抗体。这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质的特定区域，包括新型冠状病毒和流感病毒用来入侵细胞的区域，以及癌症药物靶点。然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了分子能否与正确的目标结合。

Watson说，大约每100个抗体设计中就有一个能达到预期效果，这一成功率低于团队现在使用其他类型的人工智能设计蛋白质的成功率。研究人员使用一种名为冷冻电子显微镜的技术确定了其中一种流感抗体的结构，并发现它识别出目标蛋白质的预期区域。

少数公司已经在使用生成式人工智能帮助开发抗体药物。Baker和Watson的团队希望RFdiffusion能帮助解决已被证明具有挑战性的药物靶点，如G蛋白偶联受体——一种有助于控制细胞对外部化学物质反应的膜蛋白。

不过，RFdiffusion大量产生的抗体距离临床还有很长的路要走。设计抗体确实能起作用，但与靶点的结合力并不是特别强。任何用于治疗的抗体需要将其序列修改为类似于天然的人类抗体，以免引起免疫反应。

这种设计也被称为单域抗体，与骆驼和鲨鱼中发现的抗体相似，而不是几乎所有获批的抗体药物所基于的更复杂的蛋白质。Deane说，这种类型的抗体更容易设计，也更容易在实验室中进行研究，因此首先设计它们是有意义的，“但这并不意味着这是我们迈向所需方法的一步”。

Watson强调这是一项原理验证工作，但他希望这一初步成功将为一键设计抗体药物铺平道路。“这是一个具有里程碑意义的时刻。它确实表明这是可能的。”

实验室