生物大数据挖掘寻找控制蛋白质死亡之门的钥匙

　　蛋白质是自然界中最神秘的物质之一，几乎所有的生命活动都有它的身影。正如人有生死，生物体内的蛋白质也有出生与死亡。蛋白质的出生是一个精准的从脱氧核糖核酸(DNA)转录得到的信使核糖核酸(mRNA)进而翻译合成蛋白质的过程。当蛋白质的功能使命完成后，需要被及时降解掉(死亡)，否则，蛋白质过早或者过晚降解均会导致其功能失常，进而导致“阿尔兹海默综合征”、“克雅士病”等多种疾病的产生。

　　泛素-蛋白酶体途径是真核生物最重要的蛋白质降解途径。在这个途径中，蛋白质被特异进行泛素标记(即泛素化修饰)，进而被送到蛋白酶体进行降解。该途径是一种能量(ATP)依赖的特异、高效的蛋白质降解途径, 发现该途径的三位科学家阿龙·切哈诺沃、阿弗拉姆·赫尔什科与欧文·罗斯共享了2004年诺贝尔化学奖。在此途径中，泛素连接酶发挥了“扳机”似的重要作用，特异地进行底物蛋白质的识别，并启动后续的降解过程，是打开蛋白质死亡之门的钥匙。然而由于泛素连接酶与底物蛋白质间的低亲和力，至今尚无有效的高通量的实验鉴定方法。

　　近年来，生物大数据的积累使得我们有望利用知识挖掘思想对这一问题进行理论探索。军事科学院国家蛋白质科学中心贺福初院士、李栋研究员团队对泛素连接酶与底物的相互作用涉及的蛋白质网络、蛋白质结构和序列等多个层面的生物大数据开展了系统分析，给出了3856对潜在的介导泛素连接酶与底物相互作用的结构域组合，鉴定了底物蛋白序列上10480个潜在的泛素连接酶识别特征，发现了泛素连接酶与底物在生物学网络中倾向于形成特定的拓扑性质。进而基于这些特征发展了首个人类泛素连接酶-底物相互作用的预测和展示系统(UbiBrowser，http://ubibrowser.ncpsb.org)。该项研究有助于人们从多个角度认识泛素连接酶对底物的调控作用，发现两者之间的选择关系，并进而掌握开启蛋白质死亡之门的“钥匙”。

　　本项研究也是贺福初院士、李栋研究员团队利用生物大数据挖掘生物学知识的再次成功尝试。2008年，该团队整合基因组上下文等生物学特征，成功进行了蛋白质相互作用可靠性评估(Molecular & Cellular Proteomics, 2008, 7: 1043-1052)。2009年，该团队利用结构域预测了蛋白质组尺度内相互作用蛋白间的信号流走向(Molecular & Cellular Proteomics, 2009, 8: 2063-70)。2013年，该团队利用logistic回归方法，整合蛋白质功能等多层次生物学证据，对蛋白质组尺度的自相互作用蛋白进行了系统挖掘 (Mol Cell Proteomics, 2013,12:1689-700)。近年来，在国家科技部”中国人类蛋白质组计划”重点专项项目的支持下，该团队致力于通过整合深度学习等数据分析算法，以生物医学知识图谱为核心，构建面向生物医学大数据知识智能发现的“高速公路”。

　　本项研究8月24日发表在国际著名的《自然》子刊《自然?通讯》(Nature Communications)上，共同第一作者是军事科学院国家蛋白质科学中心李杨博士、卢亮博士和首都医科大学谢萍副教授。贺福初院士和李栋研究员为共同通讯作者。该工作得到国家国际科技合作专项、精准医学重点专项和国家自然科学基金的支持。