生物应答调节与免疫治疗（一）

  一、生物应答调节剂的概念

　　早已发现，机体对抗原的特异免疫功能可以通过抗体或免疫细胞转移给其他个体，称为被动免疫疗法，或过继免疫疗法（adoptive immunotherapy)。近30年来，免疫学研究的一个重要进展，是确认为免疫系统本身，包括免疫器官、免疫细胞、免疫分子，甚至免疫分子的基因都是具有重要治疗价值的生物制剂，从而大大地扩展了过继免疫疗法的概念和使用范围。70年代中期单克隆抗体技术的建立，以及80年代开始应用基因工程技术生产的各种细胞因子，把免疫治疗推向了一个新的阶段，并提出了生物应答调节剂（biological response modifier,BRM)的概念。目前BRM的概念已被广泛接受，但它本身尚无一个固定的限定范围。从目前这一概念的应用情况看，BRM主要是指免疫系统的成分和免疫应答的产物，它们从器官到基因种类很多，组成了一个大的新型药物系统。在多种疾病的免疫治疗上起重要作用。

　　二、生物应答调节剂的种类及生物学功能

　　（一)造血干细胞与胸腺

　　一切免疫细胞都来自于造血干细胞，造血干细胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干细胞主要来自于骨髓和胚肝细胞。造血干细胞移植可重建受者的造血与免疫功能，在临床具有重要的治疗价值。目前，骨髓和胎移植已是治疗各种血液系统疾病、遗传病、放射病以及某些免疫缺陷病的重要手段。

　　胸腺是T细胞分化、成熟的重要免疫器官。胸腺移植已被用于治疗由于先天胸腺发育不良的免疫缺陷患者。

　　（二)单克隆抗体与导向药物

　　1．单克隆抗体（monoclonal antibody,McAb)抗体作为免疫治疗的生物制剂，在临床应用已有一个世纪。长期以来，抗体主要来自于经抗原免疫的异种劝物（如马)的血清。由于一种抗原（如细菌)有多个不同的抗原决定基，每一个抗原决定基都可以被一个B细胞克隆所识别，并产生出针对它的抗体，因此这种异种免疫血清中含明的抗体是多克隆抗体（polyclonalantibody)。多克隆抗体的一个明显缺点是特异性较差。针对一个抗原的多克隆抗体与其他抗原发生叉反应的现象是很普遍的。用淋巴细胞杂交瘤技术，已可以大量制备针对任何抗原决定基的单克隆抗体。其中一些具有治疗价值。如抗T细胞及其亚类的抗CD3、抗CD4、抗CD8单克隆抗体，它们在移植排斥及某些自身免疫病的应用中，已取得了明显的疗效。抗各种细胞表面分子的单克隆抗体，如抗IL-2受体的单克隆抗体，抗粘附分子的单克隆抗体都有明显的免疫调节作用，在自身免疫病的治疗，防止肿瘤转移等方面都有重要的使用潜力。

　　单克隆抗体的另一重要应用是肿瘤治疗。在过去10多年来，抗各种人肿瘤相关抗原的单克隆抗体得到了广泛的研究。目前，针对各种人肿瘤细胞的单克隆抗体已经大量制备出来，它们都能较特异地识别肿瘤细胞，而基本上不与正常组织起反应。抗肿瘤单克隆抗体在肿瘤的诊断及分型方面是一种有用的工具；但在肿瘤的治疗上，由于大多抗肿瘤单克隆抗体不能直接杀伤肿瘤细胞，所以单独应用肿瘤没有明显效果。

　　2．导向药物（targeteddrug)利用抗肿瘤单克隆抗体特异识别肿瘤细胞的特点，将它作为导向载体与各种杀伤分子，如毒素、抗癌药物、放射性核素等，进行化学交联，可以构建成一种对肿瘤细胞具有高度特异的强杀伤活性的杂交分子，称为导向药物。抗肿瘤单抗与毒素的交联物又称免疫毒素(immunotoxin,IT)。用于制备IT的毒素主要有：①植物毒蛋白，这类毒素主要有篦麻毒素（ricin)、相思子毒素（abrin)以及苦瓜毒素（mormordin)、商陆抗病毒蛋白（PAP)、天花粉蛋白等。它们都可以通过灭活核糖体，阻断蛋白质合成，杀伤靶细胞。②细胞毒素，主要有白喉外毒素（DT)，绿脓杆菌外毒素（PE)等。它们主要通过抑制延长因子-2阻断蛋白质合成，杀死靶细胞。上述这些毒素都具有极强的毒性，1个分子的篦麻毒素进入细胞细胞就足以杀死该细胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的导向药物。

　　抗肿瘤单克隆抗体与抗癌药物的交联物，又称免疫交联物(immunoconjugate)。用以制备这类导向药物的抗癌药物主要有阿霉素（adriamycin)、氨甲蝶呤（MTX)等。它们主要通过阻断DNA合成来杀死靶细胞。抗癌药物杀细胞作用比毒素低得多，增加抗体分子携带的药物分子数，可以增强其杀伤活性，但常会导致抗体活性的下降与丧失。这类导向药物的优点是分子较小，同时如有非特异杀伤不会有严重后果。但由于杀伤力不高，临床应用前景不被看好。

　　用于与抗肿瘤单克隆抗体交联的放射性核素主要有125Ⅰ、131Ⅰ、111In等。这种放射性免疫交联物可用于肿瘤的诊断与治疗。与肿瘤细胞结合的放射性免疫交联物放出的γ射线，可以用γ照像机摄像，获得清晰的肿瘤显像。此技术称为放射免疫显像（radioimmunoimaging)；放射性免疫交联物也可用于肿瘤治疗。标记了大量高能核素的抗肿瘤单克隆抗体与肿瘤细胞结合后，可以通过辐射损伤杀死靶细胞及其周围的肿瘤细胞。此技术又称为放射免疫治疗（ radiommunotherapy)。放射性免疫交联物在临床肿瘤的诊断与治疗上有广阔的应用前景，是目前肿瘤导向诊断与治疗的一个十分活跃，并富有成果的领域。

　　目前，基因重组抗体与基因重组免疫毒素都已研究成功，并在实验研究中取得了好的效果，这为大规模地生产各种单克隆抗体和导向药物奠定了基础。