生物应答调节与免疫治疗（二）

  （三)细胞因子及细胞因子活化的免疫细胞

　　1．细胞因子细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，包括：①白细胞介素（ILS)；②集落刺激因子（CSF)；③干扰素（IFN)；④肿瘤坏死因子（TNF)；⑤转化生长因子（TGF)；⑥小分子免疫肽，如转移因子、胸腺肽等。各种细胞因子的生物学功能，请参考第六章。它们的临床治疗，目前主要有两个方面：

　　（1)促进造血与免疫功能重建：在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及其他致病因子的感染。大多数细胞因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细胞增殖、分化心及促进T细胞在胸腺内发育的作用。如各各CSF、EPO、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、干细胞因子（SCF)等都可刺激不同的造血干细胞的增殖分化。不同细胞因子之间可协同促进造血与免疫功能的重建。

　　（2)恶性肿瘤的治疗：一些细胞因子，如TNF本身就有杀肿瘤细胞作用。但大多数细胞因子本身并不能杀伤肿瘤细胞，但可通过增强免疫系统的功能来抑制肿瘤的生长。IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等都有这种作用。但细胞因子单独应用，需大剂量，毒副作用强，因此目前认为细胞因子联合应用或细胞因子与抗肿瘤药物联合应用，可以提高肿瘤的治疗效果，减少副作用。

　　2．细胞因子活化免疫细胞细胞因子肿瘤治疗中的另一种方法是通过体外与免疫细胞共育，以使这些细胞活化，然后再回输入患者体内，进行过继免疫细胞疗法。在这方面研究得最多的是淋巴细胞激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell,LAK)和肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)。LAK是从肿瘤患者外周血中分离的单个核细胞，在体与IL-2共育，使之活化并增殖后，回输入病人体内，可抑制肿瘤生长。TIL是从手术切除的患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，它们在体外经IL-2活化并增殖后，再回输入患者体内，具有比LAK细胞更强的杀肿瘤活性。LAK和TIL回输体内后，必需同时应用大剂量的IL-2才能维持其活性。据国外报道，大约有20%～30%的患者对这种过继转移免疫细胞疗法有效，其中以黑色素瘤和肾癌最为敏感。我国用胎脾和胎胸腺细胞经体外IL-2活化后，进行了过继转移治疗肿瘤也取得了相同的治疗效果。

　　（四)肿瘤疫苗

　　肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。由于人肿瘤相关抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激机体的免疫应答，因此单纯用自身或同种肿瘤细胞作瘤苗治疗肿瘤的效果不好。用肿瘤细胞卡介苗等佐剂联合应用，能提高免疫应答效果，在一些晚期肿瘤患者取得了一定的治疗效果。说明用肿瘤疫苗激发机体的抗肿瘤免疫应答是完全可能的。

　　目前，肿瘤疫苗主要有二类：第一类对肿瘤抗原表位性质的研究，导致了肿瘤分子疫苗的产生。具有肿瘤抗原决定基的肽疫苗和多糖疫苗已在研制，有的已在临床试用。此外，利用某种抗独特型抗体个有抗原内影像的特点，研制肿瘤独特型疫苗的工作也在进行中。第二类，确定了抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞是TC细胞，导致了基因转染的肿瘤细胞疫苗的出现。TC细胞识别肿瘤表面的肽抗原（peptide)与MHCⅠ类分子的复合物，必需要有第二信号才能活化。这个第二信号可以由TC细胞表面的CD28分子与粘附分子B7的结合来提供。B7分子主要存在于活化的B细胞和抗原呈递细胞表面。在通常性况下，肿瘤细胞合成的胞内抗原经胞内降解、处理后，形成的肿瘤肽抗原与MHCⅠ类分子结合后，共表达于瘤细胞表面。其表面的肽抗原-MHCⅠ类分子复合物被TC细胞识别，同时其表面B7分子也与TC细胞的CD28分子结合，这样TC细胞就可被活化，从而杀伤带有该肽抗原的肿瘤细胞。大多数肿瘤细胞由于没有B7分子，因此肿瘤细胞虽具有肽抗原与MHCⅠ类分子的复合物，但由于不能提供第二信号，所以不能活化TC细胞。如果用B7分子的基因转染肿瘤细胞，使之表达膜B7分子则这种肿瘤细胞就可以直接活化TC细胞，并被其杀伤。因此，B7分子又称为共刺激因子（costimulating factor)。此外，用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等基因转染的肿瘤细胞本身可以分泌这此细胞因子，导致抗肿瘤免疫应答的产生。实验研究发现，接种了这种工程化的肿瘤细胞后，原先已生长的亲本（parent)野生型肿瘤细胞也开始消退；并且以后再接种野生型的肿瘤细胞也不再生长，这说明工程化的肿瘤细胞具有典型的抗肿瘤疫苗效应。有意义的是，用放射线将这种工程瘤苗杀伤死后，仍然可以获得相同的抗肿瘤效果。这就为肿瘤疫苗的研制展示了光明的前景。