用血浆游离DNA全基因组测序对胎儿染色体异常的产前筛查

　　利用孕妇血浆游离DNA检测胎儿常见染色体非整倍体（21三体、18三体、13三体）的无创产前筛查具有较高的灵敏度和特异性，已经在临床检测中普遍应用。然而，在产前诊断发现的胎儿染色体异常中，21三体、18三体、13三体等常见的染色体非整倍体只是一部分，另外还存在一些相对罕见的胎儿染色体异常。例如，研究发现，在排除常见的染色体非整倍体后，仍有5.6%至7.4%的孕妇经过微阵列芯片检测出致病性染色体异常。因此，如何通过产前筛查发现更多胎儿染色体异常是目前出生缺陷防控研究的热点。对孕妇血浆游离DNA进行全基因组测序可以发现全基因组范围内的染色体异常，能提供更多的筛查结果，或许有助于提高胎儿染色体异常的诊断率。

　　近日，陆军军医大学第一附属医院（原西南医院）联合深圳华大生命科学研究院在Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）上发表了题为“Genome-widedetection of additional fetal chromosomal abnormalities by cell-free DNA testing of 15,626 consecutive pregnant women”的研究论文，报道了产前筛查-产前诊断的临床流程创新，通过对孕妇血浆游离DNA的低深度全基因组测序，发现全基因组范围内的胎儿染色体异常，并通过遗传咨询、产前诊断验证和后续跟踪随访，评估产前筛查胎儿全基因组范围内染色体异常的临床有效性。通过对15626例连续收样的孕妇进行血浆游离DNA的低深度全基因组检测，共发现190例异常样本，包括100例常见的胎儿染色体非整倍体和90例其他染色体异常。在其他染色体异常中，总共发现61例性染色体异常（包括23例XO、18例XXX、15例XXY和5例XYY）、8例染色体部分缺失或重复，以及21例其他常染色体异常或多条染色体离群。

　　该研究团队通过数据统计发现，将游离DNA的检测范围从常见染色体异常扩展至全基因组异常，检测结果的假阳性率（FPR）从0.13%上升至0.39%(P<0.001)，阳性预测值 (PPV)从79.07%降至65.58%(P=0.42)。尽管如此，通过提示其他染色体异常的发生风险，产前诊断对胎儿染色体异常的检出率从0.44%提高到0.65%(P=0.014)，而且在没有超声异常和血清学异常的样本中，游离DNA全基因组检测发现38.61%(39/101)的样本存在染色体异常。与传统的血清学唐筛相比，游离DNA全基因组测序对染色体异常检测的真阳性率是血清学筛查的约60倍，且假阴性率更低。陆军军医大学第一附属医院和深圳华大生命科学研究院的这项研究提示：对游离DNA进行全基因组检测并报告全基因组范围的染色体异常，可以显著提高对胎儿染色体异常的诊断率。对于那些没有产前诊断指征的孕妇，这一意义更为重大，可以避免潜在的漏检风险。

　　陆军军医大学第一附属医院（西南医院）的姚宏教授为该论文的第一作者。深圳华大生命科学研究院的高雅和赵佳，及陆军军医大学第一附属医院（西南医院）的章荣为论文的并列第一作者。深圳华大生命科学研究院的陈芳博士为论文的通讯作者，陆军军医大学第一附属医院（西南医院）的梁志清教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、深圳市科技创新委员会专项基金的资助和支持。