瘦素可促进突触形成或突触发生

　　瘦素这种激素以调节食欲而闻名，如今证据表面，它似乎会影响神经元的发育——这一发现可能有助于解释诸如自闭症等与功能失调的突触形成有关的疾病。

　　瘦素是一种由成人体内脂肪细胞释放的激素，研究人员主要关注它是如何控制食欲的。在5月18日发表在《科学信号》(Science Signaling)杂志上的一项研究中，作者指出，在培养的啮齿动物神经元中，瘦素促进突触形成或突触发生。

　　“这篇论文做了很棒的工作(破坏)的机制”的瘦素信号,作者观察突触功能的改变,不仅仅是在蛋白质水平,而且在生理层面,因为这篇论文的所有工作都是在体外完成的，他们做了非常仔细的分析……分解信号通路中的每一步。”

　　大约10年前，当华盛顿州立大学(Washington State University)神经学家Gary Wayman和他的团队开始研究瘦素时，大多数研究都是检查瘦素在调节饱腹感方面的功能。但是“我们和其他人都知道，瘦素在大脑神经元——尤其是突触——发育的关键时期激增，”Wayman说。“在人类中，这种激增发生在胎儿发育的最后三个月，而在啮齿类动物中，发生在生命的前几周。瘦素的激增与脂肪组织的数量无关。而且在这一时期它并没有控制进食，因为进食回路还没有发育，所以我们真的很想了解它的发育作用是什么。”

　　“每个人都在谈论瘦素在很大程度上是调节进食的一个因素，所以令人惊讶的是，我们现在知道它在调节大脑的模式和发展中起着非常重要的作用，”Gary Wayman说。

　　Wayman和他的同事们之所以把重点放在海马上，是因为尽管海马是大脑中最具特征的区域之一，但关于瘦素受体的作用并没有太多的信息——尤其是在发育过程中。多组研究人员也表明，在大脑的这一区域注射瘦素可以改善认知，并起到抗抑郁剂的作用。

　　研究小组用瘦素处理培养的一天大鼠海马神经元，发现瘦素增加了与神经递质γ-氨基丁酸(GABA)发出信号的突触的存在。为了研究这些所谓的γ-氨基丁酸能神经元突触的功能，研究人员用瘦素处理大鼠和小鼠的幼鼠的大脑切片，然后对海马神经元进行电生理记录。他们发现治疗后γ-氨基丁酸能神经元电流的频率和幅度都增加了——研究人员通过降低瘦素受体来阻止这种效果——表明瘦素增加了γ-氨基丁酸能神经元突触的数量并使它们更有效率。

　　然后，研究人员研究了瘦素如何发挥这些作用，并确定它增加了突触后神经元上的主要GABA受体和另一种名为b-PIX的蛋白质之间的相互作用，而b-PIX是已知的调节肌动蛋白细胞骨架的蛋白质。他们还表明，b-PIX与瘦素受体形成了一种复合物，所有这些连接促进了培养中啮齿动物神经元发育过程中γ-氨基丁酸能神经元突触形成的增加。

　　有人提出过,瘦素支持神经元的生长和存活。Wayman说：“每个人都在谈论它真的是主要因素,调节进食,所以很奇怪,我们现在知道它有一个非常重要的作用在调节大脑的模式和发展。”

　　匹兹堡大学的神经学家Claire Cheetham认为，一个悬而未决的问题是，瘦素是否在成人大脑中起着类似的作用，特别是在成年出生的神经元中，通常发生在海马体中，如果是这样，瘦素相互作用的分子是否也参与其中。

　　“在这一时期，GABA能突触和GABA受体的激活调节了神经元的其他发育事件——特别是兴奋性突触的发育，”Wayman说。“在成人大脑中，GABA是主要的抑制性神经递质，它能使突触后神经元安静下来，但却能使未成熟神经元兴奋。因为瘦素在GABA能突触发生中发挥作用，在发育过程中，这种激素的水平可以影响抑制性和兴奋性突触的形成，以及下游的认知和情感发展。“在不同的突触元素之间有一些复杂的串扰，”Wayman指出。“没有这种GABA的兴奋作用，其他重要的神经元发育步骤就不会发生。”

　　在未来，Wayman和他的同事们将研究这些机制是否会影响自闭症、X染色体脆弱综合征和Rett综合征。他解释说:“大多数神经系统疾病的主要相关原因之一是突触发育缺陷或突触连接缺陷。你需要正确数量的兴奋性突触和抑制性突触，你需要这些突触发生在正确的目标神经元上。”