癌症与微卫星不稳定性之间的依赖关系

　　合成致死性（synthetic lethality）---两个遗传事件之间的相互作用，通过这种相互作用，这两种遗传事件的共同发生导致细胞死亡，但每个事件单独发生则做不到这一点---可用于癌症治疗。DNA修复过程提供了有吸引力的合成致死靶标，这是因为许多癌症表现出DNA修复途径的破坏，这可能导致对特定修复蛋白的依赖。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（poly(ADP-ribose) polymerase 1, PARP-1）抑制剂在治疗存在同源重组缺陷的癌症中的成功突出了这种方法的潜力。

　　在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和布罗德研究所等研究机构的研究人员首先假设其他的DNA修复缺陷会产生合成致死性，他们随后研究了癌症与微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)之间的依赖关系，其中微卫星不稳定性是由DNA错配修复缺陷引起的。相关研究结果于2019年4月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1102-x

　　这些研究人员通过使用CRISPR-Cas9介导的敲除和RNA干扰开展大规模的沉默筛选实验，随后分析了来自这些沉默筛选实验的数据。他们发现RecQ DNA解旋酶WRN在WSI模型的体内和体外都是选择性必需的，但是在微卫星稳定的癌症模型中是可有可无的。

　　在MSI模型中，剔除WRN会诱导双链DNA断裂并选择性地促进细胞凋亡和细胞周期停滞。MSI癌症模型需要WRN的解旋酶活性，但不需要它的外切核酸酶活性。

　　由此可知，这些研究结果表明，WRN是微卫星不稳定性癌症（MSI癌症）中的一种合成致死性靶标。