癌症免疫是肿瘤细胞还是宿主免疫细胞表达PDL1起作用

　　PD-1/PD-L1免疫检查点阻断为癌症的免疫治疗开启了新的革命性的跨越式发展篇章。PD-1/PD-L1抗体药物展现出显著的临床疗效和较低的治疗毒性。目前，针对PD-L1的治疗性抗体先后被美国FDA批准上市。近年来的报道显示，PD-L1不光表达在肿瘤细胞上，而且还组成性的（constitutive）和可诱导性的（inducible）表达于宿主细胞上。那么，是肿瘤细胞还是宿主细胞来源的PD-L1在PD-L1抗体介导的肿瘤免疫治疗中发挥主导作用呢？

　　 PD-L1是一种表达于细胞表面的蛋白，又称B7-H1蛋白。PD-L1可以与T细胞上的PD-1结合，传导免疫抑制信号，从而抑制效应T细胞的活性来阻碍其对肿瘤细胞的杀伤（如图）。PD-L1在两大类细胞中表达，包括大部分肿瘤细胞和一些宿主细胞（髓系免疫细胞，内皮细胞等）。

　　 早期观点认为，PD-L1在肿瘤细胞表面的表达，是肿瘤逃脱免疫细胞的追杀而不停生长的驱动因素。

　　 日前，来自美国马里兰大学医学院刘阳/郑盼教授联合实验室的唐飞博士和张鹏博士等协作完成的一项研究表明，在造血系统中选择性的抑制mTORC1信号通路（一种通常在肿瘤中异常激活的信号），会使得造血干细胞和前体细胞偏向于分化为一种高表达PD-L1的新发现的先天髓样淋巴母细胞效应细胞（innate myelolymphoblastoid effector cell， IMLEC）。

　　 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR) 是细胞生长调节网络中的一个关键组分，目前很多抗癌药物都试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长。他们发表在知名期刊eLife上的研究，提示在用常规抗癌药物如mTOR抑制剂治疗肿瘤的过程中，潜在的在宿主免疫细胞上诱导表达的PD-L1可能是不可忽视的贡献于肿瘤免疫逃逸的力量。

　　 近年来，PD-L1在宿主免疫细胞上的组成性和诱导性表达，使得科研人员再次审视肿瘤来源和宿主免疫细胞来源的PD-L1在肿瘤的免疫逃逸中的作用。那么，在PD-L1抗体介导的肿瘤免疫治疗中，宿主细胞来源的PD-L1是否也贡献于治疗效果呢？

　　 回答是肯定的，因为一些肿瘤细胞上不表达PD-L1的癌症患者对PD-1/PD-L1阻断治疗反应良好。笔者发现近期至少有3篇文献报道了宿主免疫细胞表面表达的PD-L1贡献于PD-L1阻断治疗的直接实验证据。下面按照文章公开发表的时间顺序一一解读作者的主要观点。

　　1. 肿瘤细胞和宿主细胞在不同时间段上PD-L1的表达有助于免疫逃逸

　　 这项研究成果来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院Robert D. Schreiber教授实验室。第一作者Takuro Noguchi博士等首先在肉瘤细胞中分别敲除PD-L1和过量表达PD-L1，证实了肿瘤细胞上的PD-L1是促进肿瘤逃逸的关键。

　　 同时，他们也发现宿主细胞特别是肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）上PD-L1的表达对于肿瘤免疫逃逸也是重要的。

　　 肿瘤细胞上PD-L1的诱导是伽马干扰素（IFN-γ）依赖性和暂时性的，但TAM上的PD-L1的诱导幅度更大，仅部分依赖于IFN-γ，并且其表达在监测时间内相对稳定。 因此，肿瘤细胞或宿主免疫细胞上PD-L1的表达都能导致肿瘤从免疫控制中逃脱。与仅监测肿瘤细胞上PD-L1的表达相比，这项研究表明监测肿瘤微环境中总体PD-L1的表达可以更精确地预测PD-1/PD-L1阻断治疗的效果。

　　2. 强免疫原性的肿瘤细胞上的PD-L1足以促进肿瘤免疫逃避并抑制CD8 T细胞的细胞毒性

　　 这项来自美国哈佛大学医学院Arlene H. Sharpe教授实验室的研究，指出了肿瘤的免疫原性的强弱决定了肿瘤细胞和宿主细胞来源的PD-L1在PD-1/PD-L1抗体介导的免疫检查点阻断治疗中的贡献。

　　 文章的共同第一作者Vikram R. Juneja博士和Kathleen A. McGuire博士使用了三种对PD-1/PD-L1阻断敏感的小鼠肿瘤模型来评估PD-L1在肿瘤与非肿瘤细胞上的贡献。非肿瘤细胞上的PD-L1对于抑制B16黑色素瘤和基因工程改造后的黑素瘤中的抗肿瘤免疫力至关重要。

　　 相反，MC38结肠腺癌细胞上的PD-L1足以抑制抗肿瘤免疫力，因为在高免疫原性MC38肿瘤细胞上，PD-L1的缺失使得小鼠表现出有效的抗肿瘤免疫能力。MC38肿瘤细胞来源的PD-L1有效抑制了CD8 T细胞的细胞毒性。在小鼠体内，野生型MC38细胞抑制了PD-L1缺失的MC38细胞的生长，表明肿瘤来源的PD-L1赋予自身选择性增殖优势。因此，肿瘤细胞和宿主细胞来源的PD-L1都可以在免疫抑制中起关键作用，而肿瘤免疫原性的差异似乎是其相对重要性的基础。

　　3. 宿主细胞上的PD-L1对于PD-L1阻断介导的肿瘤消退是必不可少的

　　 另外一项来自中科院生物物理研究所傅阳心教授、彭华研究员和美国Mayo医学中心的董海东教授的合作研究，则指出了宿主免疫细胞（特别是髓系抗原呈递细胞）上PD-L1的表达对PD-L1阻断治疗的的效果是必不可少的。

　　 文章的共同第一作者唐海东博士和梁永博士发现，在肿瘤组织的实时成像观测中，不管MC38肿瘤细胞上PD-L1表达的状态如何，PD-L1抗体都在肿瘤组织中积累。与Arlene H. Sharpe教授实验室的发现不同，MC38肿瘤细胞上的PD-L1对于检查点阻断的反应在很大程度上是可有可无的，但宿主髓系细胞中的PD-L1对于该反应是必需的。仅对肿瘤内的PD-L1阻断不足以介导其消退，因为宿主免疫细胞上的PD-L1限制了T细胞向肿瘤部位的运输，从而降低了PD-1/PD-L1阻断治疗的功效。