癌症早期发生的关键基因突变改变了RNA“暗物质”

研究人员检查了KRAS基因突变的影响，它是所有癌症中最常见的突变基因之一，包括胰腺癌、肺癌和结肠直肠癌。KRAS被认为是导致癌症形成的初始“驱动”突变，这使得它对了解和检测癌症的早期阶段至关重要。

在这项研究中，生物分子工程助理教授Daniel Kim的实验室专注于肺癌中的KRAS突变，以确定它们对RNA“暗物质”的影响，这是由人类基因组中30亿碱基对中的75%产生的，目的是发现用于癌症早期检测的新的RNA生物标志物。

“你越早发现某人患有癌症，他们越有可能通过治疗和手术生存下来，”Kim说，他隶属于加州大学圣克鲁兹基因组研究所、干细胞生物学研究所、RNA分子生物学中心，是斯坦福大学癌症早期检测金丝雀中心的准成员。“全世界每年有数百万人死于癌症，迫切需要开发高灵敏度和特异性的诊断测试，以便在癌症扩散到身体其他部位之前尽早发现癌症。”

Kim的实验室研究KRAS基因如何调节转录组，即细胞中产生的所有RNA。RNA最常见的功能是作为“信使”，将DNA中编码的遗传信息转化为蛋白质，但基因组学的最新进展表明，绝大多数RNA是非编码的，不生成蛋白质。Kim的实验室专注于研究这种非编码RNA，目的是利用这些信息更好地了解癌症的形成，并识别用于癌症早期检测的新的生物标志物。

在这项研究中，由Kim实验室生物分子工程博士候选人和美国国立卫生研究院F99/K00同事Roman Reggiardo领导的研究人员发现，肺癌中的KRAS突变也会激活干扰素刺激基因，这在许多癌症中都可见，但其原因尚不清楚。

他们还确定KRAS的突变会导致一种名为KRAB锌指基因的沉默，根据Kim的说法，这在癌症的研究中是前所未有的。当这些基因被关闭时，某些类型的非编码rna被异常激活。这些新激活的非编码rna中的许多都来自转座因子，这是在整个人类基因组中数以百万计的重复元素，其中一些有可能在基因组中“跳跃”并改变它。

研究人员发现，这些转座因子rna不仅在突变的KRAS细胞内开启，还被运输到细胞外。鉴于已知RNA从癌细胞释放到血液中，这些转座元件RNA可能作为致癌突变KRAS的信号，可以通过RNA测序在血液中检测到。

金教授认为，这种强有力的RNA信号对于早期诊断癌症非常有希望。这可以通过被称为“液体活检”的血液测试来完成，与传统的肿瘤组织活检相比，这是一种微创的方法。

这些新发表的结果是通过使用细胞培养模型发现的，在该模型中，研究人员将突变的KRAS引入非癌性肺细胞，使其进入癌性状态。他们使用几种不同的技术进行RNA测序，并进行计算分析，以确定哪种RNA在表达突变KRAS的细胞中比对照组细胞更普遍。

研究人员进行了额外的表观基因组分析实验，观察基因是如何在不改变DNA序列本身的情况下开启或关闭的。他们还进行了细胞外囊泡分离，确定哪些rna被包装到细胞外囊泡中，并优先从突变KRAS影响的癌细胞中分泌。

其他参与这项研究的实验室包括生物分子工程副教授Angela Brooks的实验室，斯坦福大学放射学教授Utkan Demirci的实验室，加州大学旧金山分校医学教授Eric Collisson的实验室，以及生物分子工程教授David Haussler的实验室的Jason Fernandes。

第一作者Reggiardo说:“我们处在一个跨学科的环境中，这确实鼓励我们以不同的方式思考RNA和癌症。”

在正在进行的和未来的工作中，Kim实验室的目标是通过分析肺癌患者的血液样本来进一步确认他们的新发现的RNA签名存在于这些患者中。这项研究将与他们在斯坦福金丝雀中心的同事Utkan Demirci以及斯坦福大学的其他人通过国防部的合作资助共同完成。他们希望开发一种测试，可以检测这些RNA签名作为肺癌早期诊断的生物标志物。

此外，他们预计，本研究中开发的方法可以作为开发多癌早期检测的RNA液体活检平台的框架。

“现在我们知道了癌症早期事件的RNA标记，这将帮助我们开发癌症早期检测的新方法，这将有希望在未来帮助挽救很多人的生命。”

这项研究得到了巴斯金工程学院、国防部、美国国立卫生研究院以及RNA生物学肯和格洛丽亚Levy基金的支持。