白血病免疫疗法有望问世科学家们发现免疫抑制通路

今日，顶尖学术期刊《自然》杂志在线刊登了一篇对于血液癌症治疗有着重要意义的文章。一支来自德克萨斯大学西南医学中心、德克萨斯大学健康科学中心以及上海交通大学医学院的联合团队发现，通常在单核和巨噬等细胞表面表达的蛋白LILRB4及其信号通路在急性骨髓性白血病（AML）的发病过程中，起到了免疫抑制的作用。科学家们认为，倘若能阻断这条通路，我们就有望阻止AML病情恶化，为白血病患者带来新的免疫疗法。

　　寻找白血病的伪装

　　说到免疫疗法，相信许多读者朋友们都不会陌生。今年，诺贝尔生理学或医学奖就授予了两位免疫疗法的先驱——他们与其他科学家一道，先后阐明了CTLA-4与PD-1/PD-L1通路的作用机制，催生了数款突破性的癌症免疫疗法。这些疗法的问世彻底改变了癌症的治疗格局：一些罹患恶性肿瘤的晚期患者，生命原本仅剩下几个月，经过免疫疗法的治疗，存活超过了10年，达到了临床上“治愈”的定义。

▲今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了两名免疫疗法先驱（图片来源：诺贝尔奖官方网站）

　　然而现有的免疫疗法并不是万灵药——它只对部分癌症、部分患者有效。举例来说，目前的几款重磅免疫检查点抑制剂，主要适用于肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等实体肿瘤的治疗，而对白血病等血液癌症的疗效十分有限。这也让科学家们心生疑问：难道白血病有什么“障眼法”，能逃脱免疫疗法的攻击吗？

　　为了寻找白血病的伪装，研究人员们借助了大数据的力量，在癌症基因组图谱（TCGA）数据库中挖掘和白血病有关的共刺激因子和共抑制因子。研究发现，一种叫做白细胞免疫球蛋白类受体B4（LILRB4）的免疫抑制性分子，与患者的生存率呈负相关——也就是说，这种受体的表达水平越高，患者的预后相应就越差。

▲LILRB4在癌变单核细胞表面的表达量更高（图片来源：参考资料[1]）

　　有趣的是，这种分子仅在少数几种类型的细胞上表达。这其中就包括了急性骨髓性白血病中已癌变的单核细胞。那么，LILRB4会不会就是白血病细胞的伪装，通过抑制T细胞的功能，阻止T细胞发动攻击呢？

　　新型免疫抑制性分子

　　为了阐明LILRB4的作用，研究人员们设计了一个精妙的实验。他们使用了三组培养细胞：一组是LILRB4阳性的白血病细胞，一组是LILRB4阴性的白血病细胞，还有一组则是正常的造血细胞作为对照。研究人员们检测了这三组培养细胞对免疫T细胞活性的作用。果不其然，免疫T细胞的活性受到了表达有LILRB4的白血病细胞的显著抑制，而没有受到另外两组细胞的影响。

　　随后，研究人员们又用了两个实验证明确实是LILRB4抑制了T细胞的功能，而非其它因子。他们首先在白血病细胞里敲除掉了LILRB4，并发现它们对T细胞的抑制能力也随之消失。然后，他们在这些白细胞细胞表面重新表达了LILRB4，恢复了它们抑制T细胞活性的能力。这些实验清楚地表明，白血病细胞表面的LILRB4就是抑制免疫T细胞活性的罪魁祸首。

▲敲除LILRB4的患癌小鼠活得更久（图片来源：参考资料[1]）

　　既然如此，我们能否通过抑制LILRB4，在体内重塑T细胞的活性，抗击白血病呢？研究人员们发现，使用抑制LILRB4的抗体能在多种小鼠模型里，重新激活T细胞攻击白血病的能力。更令人欣喜的是，如同其它免疫疗法一般，抑制LILRB4的抗体能让免疫系统产生“记忆力”，预防同种癌症的再次发生。这些结果也表明，LILRB4有望成为免疫疗法的全新靶点。

　　即将迈入临床

　　值得一提的是，这一研究团队中的多名专家，及其所属德克萨斯大学西南医学中心和德克萨斯大学健康科学中心，早已和生物技术新锐公司Immune-Onc Therapeutics达成了多年、多方位的合作协议。本文的两名通讯作者张成城教授和安志强教授也都是Immune-Onc Therapeutics 科学顾问委员会的成员。Immune-Onc在今年1月曾入选“2018年北美生物技术新锐20强”，并在今年9月获得了3300多万美元的B轮超募融资，用于发展其临床管线。目前，这家新锐公司拥有包括LILRB4在内的多种靶向疗法的全球独家授权。

　　“这项开拓性的研究是德克萨斯大学西南医学中心及德克萨斯大学健康科学中心和Immune-Onc Therapeutics共同努力结出的硕果，也是我们多年合作的一个重要的里程碑，” Immune-Onc的首席执行官廖晓伶（Charlene Liao）博士说道：“我们对这项发现感到自豪，也为能够将新的免疫疗法推进至临床阶段，造福患者感到振奋。”

▲Immune-Onc的首席执行官廖晓伶（Charlene Liao）博士（图片来源：Immune-Onc）

　　“急性骨髓性白血病这类癌症的预后极差。在开展针对这类癌症的创新疗法的研发上，免疫抑制性微环境会是下一个前沿，”本研究的通讯作者之一张成城教授说道：“我们的发现对免疫抑制及肿瘤浸润在急性骨髓性白血病中的内在驱动机制提供了新的洞见。”

▲张成城教授（图片来源：UT Southwestern Medical Center）

　　“我们对这项研究和其在急性骨髓性白血病的治疗中的潜在应用充满了热切的期盼，”本研究的另一位通讯作者安志强教授补充道：“免疫检查点抑制剂在一些癌症中取得了很好的疗效，但同样的疗效还没能在白血病中再现。对LILRB4通路的抑制，有望成为治疗急性骨髓性白血病的新手段。”

▲安志强教授（图片来源：The University of Texas Health Science Center at Houston）

　　我们祝愿这项新型免疫疗法的临床试验能取得成功，早日为白血病患者带来新的希望！