盘点2015热门研究重点综述

　　即将进入2015年的倒计时，回顾2015年，生命科学又有哪些热门关键词呢？

　　衰老

　　衰老是个复杂的过程，这是从我们出生到死亡都贯穿着的一个整体有机过程。首先这会在基因组水平——端粒上发生，还有DNA修复过程，表观遗传学修饰，以及蛋白质水平都与衰老密切相关。

　　Stem Cell Aging and Sex: Are We Missing Something？

　　众所周知，雌激素可对雌鼠的干细胞群造成一些直接的影响，包括提高造血干细胞的数量（这在妊娠期间特别有帮助），在性欲冲动高潮期增强脑干细胞的再生能力等。这些改变是否对寿命有直接的影响仍有待去探索。近期的一些研究发现补充雌激素可以延长雄性小鼠的寿命，而那些切除睾丸的男人要比没有切除睾丸的男人多活14年。

　　还需要更多的研究工作来了解遗传如何在两性之间影响干细胞衰老。科学家们发现在小鼠中敲除掉不同的基因可以为某一性别带来长寿利益，而对另一性别却没有这样的影响，双胞胎研究显示男性相比他的姐妹端粒要短一些——这是细胞寿命缩短的一个标志。

　　作者写道：“有可能性别对寿命和健康都起着重要的作用，性别对于这两个变量的影响有可能并不相同。当人们在继续不断地探寻改善衰老过程和维持干细胞再生能力的一些方法时，我们不要忘记了最有效的一个改变衰老的因素：性别。

　　The MicroRNA-132 and MicroRNA-212 Cluster Regulates Hematopoietic Stem Cell Maintenance and Survival with Age by Buffering FOXO3 Expression

　　诺贝尔生理学/医学奖得主David Baltimore教授研究组发现Mirc19（microRNA-212/132 cluster）在衰老过程中调控造血干细胞的维持和生存。

　　研究显示，在小鼠骨髓强行表达miR-132，会使HSC快速循环并消耗。删除小鼠的Mirc19会影响HSC的循环（cycling）、功能和生存。进一步研究表明，miR-132通过靶标转录因子FOXO3起作用。在衰老的HSC中Mirc19可以缓冲FOXO3的表达，维持造血输出的平衡。

　　Metabolic Damage and Premature Thymus Aging Caused by Stromal Catalase Deficiency

　　来自美国佛罗里达州大学斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家阐明了“衰老如何削弱新的免疫细胞的产生，从而降低免疫系统对疫苗的反应，并将老年人置于感染的风险”。这项研究继续指出，饮食中的抗氧化剂，可减缓这种破坏性的过程。

　　这些研究结果进一步支持衰老的“自由基理论”，这种理论指出，活性氧（如过氧化氢），可在正常新陈代谢过程中产生，导致细胞损伤，从而引起衰老和与年龄有关的疾病。

　　The Ku subunit of telomerase binds Sir4 to recruit telomerase to lengthen telomeres in S. cerevisiae

　　这种酶——端粒酶，没有大量地存在于成人人体组织中，而是在大多数癌症中，它是丰富的，并可以允许无限的细胞生长。这项研究以模型酵母细胞为研究对象，它就像人类一样，具有线性染色体，该研究旨在找出端粒酶是如何起作用的，并希望最终了解如何破坏它，并可能杀死癌细胞。

　　Mitochondrial dysfunction and longevity in animals: Untangling the knot

　　线粒体能生成三磷酸腺苷ATP，这是活性氧的一个潜在毒性来源。研究显示伴随着衰老观察到的逐步线粒体功能障碍，实际上源头在于衰老过程。这篇综述归纳了证明衰老相关线粒体功能障碍并不足以限制动物寿命的研究发现，并且线粒体ROS也并不总是有害的，有时甚至能促进寿命延长细胞通路。因此线粒体功能障碍调节长寿的作用可以说十分复杂。

　　CRISPR

　　从各大期刊杂志公布的年度总结来看，CRISPR已经成为了一个热门搜索词，那么今年必读的CRISPR综述有哪些呢？

　　High-throughput functional genomics using CRISPR–Cas9

　　在这篇综述中，张锋指出正向遗传筛选是遗传因素发现和功能注释的强大工具。最近， 研究人员将CRISPR相关的Cas9酶与基因组规模的导向RNA文库相结合，用于无偏见的表型筛选。为此，作者在这篇综述中描述了利用Cas9进行基因组规模筛选的最新进展，包括灭活基因位点的基因敲除方法和调节转录活性的策略。作者讨论了筛选设计的实践性环节，提供了与RNA干扰（RNAi）筛选的比较，并概述了未来的应用和挑战。

　　Applications of the CRISPR–Cas9 system in cancer biology

　　这篇文章介绍了CRISPR–Cas9最近在癌症生物学领域的应用，探讨了在此基础上操纵正常和癌症基因组的各种方法，比如快速模拟癌症中的遗传学事件、快速建立癌症模型、体细胞基因组编辑等等。

　　文章指出，以CRISPR为基础的基因组工程将会成为实验台和病榻之间的重要纽带，将癌症生物学带入一个新的时代。用这一技术全面分析患者肿瘤，可以建立个性化的细胞和动物实验体系。研究者们可以在这样的平台上快速找到基因型特异性弱点和协同致死的互作。另外，用这种个性化平台模拟患者接受的治疗，还可以快速揭示抗性机制，帮助人们找到有效的应对措施。

　　Resources for the design of CRISPR gene editing experiments

　　为了CRISPR技术在哺乳动物细胞中的常见应用，这篇综述文章列出了设计CRISPR实验的一些实际问题，以及协助这类实验设计和执行的可用工具和资源。

　　CRISPR技术的主要应用包括，一小部分个体基因的功能性敲除（KO）、大规模的筛选、基因编辑（敲入）、转录激活或抑制（小规模或筛选规模）以及体内小鼠模型。在这项综述文章中，作者重点回顾了编辑编码基因以解开其功能的策略。在不同的应用程序之间，许多实验考虑是可以共享的，但是一些因素在它们的相关性或相对重要性方面有所不同。常见的问题包括，CRISPR相关蛋白9（Cas9）及其引导RNAs（gRNA）到靶细胞的传递，最大限度地提高打靶的活性和特异性，以及对编辑结果（疗效、特异性）的评估。作者讨论了CRISPR技术的基本知识，然后概括了基本的实验设计要素以及相关的工具和资源，并强调了特定CRISPR应用的相关问题。

　　肥胖

　　全世界估计有超过22亿成人是超重或者称为肥胖的，这是一个非常恐怖的数字。肥胖不仅带来了许多代谢，癌症疾病等各方面的影响，而且已经不仅是事关意志力的问题了，这成为了一种慢性疾病。

　　The Hunger Genes: Pathways to Obesity

　　著名的剑桥大学Sadaf Farooqi教授已经从事肥胖相关基因研究十五年了，他在这篇综述中指出，在全球，肥胖及其相关的并发疾病，如II型糖尿病、心血管疾病和癌症等迅速增多，已经成为了一个主要的健康问题。对于美食的无法抵抗，以及运动能量的消耗减少是其中的一部分原因，但是如果能更进一步的了解肥胖发生过程中，或者说肥胖易感人群的分子机制，病理原理和行为模式，也许将能更好的预防和治疗肥胖。

　　FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans

　　对于肥胖，也许最新技术CRISPR能带来希望，MIT和哈佛医学院的研究团队发现了一个控制人体代谢的重要通路，操纵这一通路可以改变脂肪细胞的功能。他们用CRISPR/Cas9系统对这个核苷酸进行编辑，成功逆转了脂肪前体细胞的肥胖风险。操纵人体的代谢主开关将有望抵消环境、生活方式或遗传学因素带来的影响。”

　　目前研究人员已经在人类细胞和小鼠中，通过操纵上述新通路逆转了肥胖。研究表明，调控IRX3或IRX5的表达可以改变脂肪细胞的功能，从储存能量的白色脂肪变为燃烧能量的米色脂肪。抑制小鼠脂肪细胞里的IRX3会显著影响整体的能量平衡，减轻体重和减少脂肪，使小鼠完全抵抗高脂饮食。

　　How to Stop the Obesity Epidemic?

　　陈竺院士指出，中国已经进入了肥胖时代。2010年中国非传染性疾病（NCD）监测数据显示，每三个中国成年人中就有一个有中心性肥胖或全身性肥胖。同时，儿童肥胖的现象也很普遍。肥胖几乎影响了所有年龄段和社会经济群体，对快速上升的NCD发病率有显著贡献。这对于一个有着十三亿人口的国家来说是一个相当头疼的问题。