研究者发现了一种可以治疗自身免疫疾病的免疫毒素

PD-1抗体是肿瘤免疫疗法中的主力军，也是医药研发工作者倍加关注的一类肿瘤疗法。然而PD-1的敲除或封闭小鼠会引起如亚急性I型糖尿病或自发性狼疮样综合症等疾病。近日有研究人员发现一种可以靶向清除表达PD-1细胞，同时维持正常适应性免疫功能的免疫毒素，并在小鼠糖尿病动物模型、由实验性自身免疫脑脊髓炎导致瘫痪的小鼠模型及所有小鼠模型上展开了研究。

PD-1是癌症免疫治疗的新靶标，通过关闭PD-1可以释放免疫系统攻击癌细胞。然而由于PD-1涉及设置激活T细胞需要的信号阈值，而在缺乏PD-1信号时，这个阈值很低，因此导致了广泛的自身免疫攻击。现有的研究表明PD-1基因敲除小鼠可以引发多种自身免疫性疾病，而PD-1的表达也与各种自身免疫性疾病的发生和发展相关。

1、PD-1与I型糖尿病的关系

I型糖尿病是由机体自身的T细胞破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞所引发的，属于一种自身免疫性疾病。极少数癌症患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后会突发糖尿病，这是因为PD-L1分子表达不足在糖尿病发展中起到了关键作用。

研究表明阻断PD-1/PD-L1信号途径可以加速非肥胖糖尿病（NOD）小鼠产生糖尿病，表明增强PD-1共刺激信号有可能在糖尿病的免疫治疗中有重要的应用前景。早期来自波士顿儿童医院的科学家们在小鼠糖尿病动物模型和人体患者中的研究发现，I型糖尿病小鼠和人体患者中都缺乏PD-L1分子。

研究者将经改造后能表达更多PD-L1分子的血液干细胞抑制了来自I型糖尿病小鼠和患者的细胞中的自身免疫反应，并逆转了糖尿病小鼠中的高血糖症。研究证实，这些经过处理的干细胞注射到小鼠体内后，会迁移到胰腺中。在短期内，几乎所有的小鼠都被治愈了，并且有三分之一的小鼠在它们的生命周期内维持了正常的血糖水平。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。常规的内分泌疾病及代谢性疾病有：糖尿病、肥胖、血脂异常等，通过大小鼠、仓鼠等进行动物实验。

近日发表在《Nature Biomedical Engineering》上的一项研究结果称，来自美国犹他大学的研究人员发现一种免疫毒素可以靶向清楚PD-1细胞而治疗自身免疫病。这个毒素由一个抗PD-1单链可变区、一个白蛋白结合域和可以靶向表达PD-1的细胞的假单胞菌外毒素组成。研究人员发现当他们给自身免疫性小鼠糖尿病动物模型注射这种免疫毒素之后，可以延缓疾病的发生。

2、PD-1与实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）的关系

实验性自身免疫脑脊髓炎（EAE）是一种由于自身抗原特异性的T细胞活化诱发的一种自身免疫性疾病。采用髓磷脂少突细胞糖蛋白(MOG)免疫EAE小鼠后，其中枢神经系统(CNS)上调表达PD-1及其配体PD-L1，使用PD-1阻断性抗体产生免疫后可导致抗原特异性的T、B细胞繁殖、活化及炎症细胞因子的产生而增强迟发型超敏反应，表明PD-1参与EAE的调节。美国犹他大学的研究人员给由于实验性自身免疫脑脊髓炎导致瘫痪的小鼠注射这种免疫毒素可以缓解症状。

通过进一步深入分析，研究人员发现在所有小鼠模型中，免疫毒素都可以降低发炎器官中表达PD-1的T细胞、T细胞以及自身反应性T细胞的数量，但是却可以维持正常的适应性免疫功能，因为正常疫苗试验可以诱导小鼠产生完整而正常的免疫反应。

相当多的文献资料显示，正常人外周血中都存在一定比例的表达PD-1的T细胞。而患有自身免疫疾病的病人的免疫细胞上PD-1及其配体PD-Ls跟正常人相比，都呈现出不正常的上升或减少表达，而且，PD-1及其配体表达上升或减少都会加速自身免疫疾病的发展。也有很多实验结果显示，PD-1或许在众多自身免疫疾病中发挥着重要的调控作用，它在人体的健康状态中扮演着重要的角色。这可以为自身免疫疾病的控制和治疗提供了一个新的突破点。

总的而言，美国犹他大学的研究人员发现的这种可以特异性清除自身免疫疾病病灶部位表达PD-1的细胞的免疫毒素，表明靶向清除表达PD-1的细胞同时维持正常适应性免疫功能是治疗一系列自身免疫疾病的有效方法。