研究表明肠道微生物与免疫应答、癌症具有关联性

　　多项研究表明肠道微生物与免疫应答、癌症具有关联性，近日来自NCI的科学家在小鼠模型中发现，通过对肠道细菌施加影响可以增强肝脏的抗肿瘤免疫功能进而抑制肝癌形成，学者还对其作用途径进行了阐述，这项研究发表在5月25日的《科学》杂志上。

　　微生物群是生活在体内的细菌和其他微生物的集合，人体中占比最大的微生物群在肠道中。尽管学者对肠道微生物群与癌症之间的关系进行了广泛的研究，但肠道细菌在肝癌形成中的作用仍知之甚少。

　　为了研究肠道细菌是否会影响肝脏肿瘤的发展，来自NCI癌症研究中心的医学博士，Tim Greten和他的团队使用小鼠模型进行了一系列实验。通过对三种小鼠肝癌模型的研究，他们发现当使用抗生素“鸡尾酒”耗尽肠道细菌时，使用抗生素的小鼠的肝脏肿瘤生长受到抑制，并且降低了肝脏肿瘤细胞的转移率。讲到实验设计思路时，Greten说到“通过对不同的肿瘤模型的研究可以发现，如果你用抗生素治疗小鼠，从而耗尽某些细菌，你就可以改变肝脏免疫细胞的组成，进而影响肝脏的肿瘤生长，基础研究能让我们洞察癌症机制以及发现可能的治疗方法。”

肠道细菌通过胆汁酸-NKT细胞机制调控肝脏肿瘤细胞生长

　　为探究肠道细菌的耗尽如何抑制小鼠肝脏的肿瘤生长，研究人员对肝脏中免疫细胞的状态进行了考查，发现接受抗生素治疗后的小鼠肝脏中的免疫细胞-NKT（natural killer T）细胞数量明显增加。进一步的实验表明在所有的三种小鼠模型中，经抗生素治疗导致的肝肿瘤生长的减少量与NKT细胞的数量成正比，NKT细胞数量越多的小鼠肿瘤规模越小。接下来，他们又发现小鼠肝脏内毛细血管内皮细胞表面表达的趋化因子CXCL16的增加会导致小鼠肝脏中NKT细胞的积累。

　　“我们问自己，为什么用抗生素治疗的小鼠内皮细胞中产生更多的CXCL16？”Greten博士说。“当我们发现胆汁酸（bile acids）可以控制CXCL16的表达时，意识到这是一个关键点。然后我们做了进一步的研究，发现如果用胆汁酸治疗小鼠实际上也可以改变肝脏中NKT细胞的数量，从而改变肝脏中肿瘤细胞的数量。”

胆汁酸（CDCA）可以CXCL16水平（左）以及增加肝脏中NKT细胞的累积（右）

　　最后，研究人员定位到一种细菌种类——芽胞杆菌（Clostridium scindens），其可以控制小鼠肠道中胆汁酸的代谢，最终影响CXCL16的表达、NKT细胞的积累和肝脏肿瘤的生长。通过一系列的、严谨的实验设计，Greten博士及其团队终于发现并确定了肠道细菌和肝癌之间的联系，即肠道细菌将胆汁酸当作信号因子对CXCL16和NKT细胞水平进行调控，从而抑制肝脏肿瘤的生长。

　　Greten博士解释说，虽然许多研究表明肠道细菌与免疫反应之间具有关联，但这项研究的重要意义在于它不仅识别了一种相关性，而且确定了细菌如何影响肝脏免疫应答的完整机制。另外在同一项研究中，研究人员发现胆汁酸也控制着人肝脏中CXCL16蛋白的表达，尽管这些结果是初步的，但Greten博士研究所描述的新机制可能会惠及癌症患者。