破局内卷的CART细胞疗法，路在何方？

2017年8月，首款CAR-T细胞疗法Kymriah获得FDA批准上市。目前，FDA共批准了5款CAR-T细胞疗法上市，国内也批准了2款。CAR-T细胞疗法在治疗恶性血液病方面取得了令人瞩目的成功，然而，在首款CAR-T细胞疗法上市的第7个年头，其销量依然不尽如人意。此外，CAR-T细胞疗法还面临着“内卷”严重的问题，截至2021年4月，全世界范围内处于临床阶段的CAR-T细胞疗法就超过了500项，可以预见，CAR-T细胞疗法未来的商业化之路同样充满挑战。

目前已获批的CAR-T细胞疗法均为自体CAR-T细胞，其复杂的制造过程、高昂的价格、全身毒性，以及非常集中的适应症（血液肿瘤），严重限制了其更广泛的应用。近年来，通用型CAR-T细胞疗法被提出来，通过从健康人身上分离和编辑异基因T细胞来简化生产过程以及降低制造成本，但这种异基因CAR-T细胞疗法在临床试验中遇到了安全问题，临床试验相继被FDA叫停。

CAR-T细胞疗法的破局之路在何方？

2022年1月，Science 期刊发表了一篇题为：CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 的研究论文。该研究开发了一种在体内生成的瞬时工程化CAR-T细胞疗法，通过注射LNP递送的mRNA，重编程T细胞，使其识别心脏纤维化细胞，进而减少纤维化，恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。

2022年9月，上述研究团队创立了生物技术公司——Capstan Therapeutics。该公司获得了来自辉瑞、拜耳、诺华、礼来和BMS五大制药公司的1.65亿美元融资。

这种体内原位构建CAR-T细胞策略可以极大简化工艺流程、低成本、标准化制备、临床使用便利、降低不良反应，获得更稳定高效安全的治疗效果，有望将CAR-T细胞治疗向普通患者可接受的药品转变。

为此，bioSeedin柏思荟与生物世界发起了在体CAR细胞疗法研讨会，由张江药谷战略支持。4月7日，百余位药企R＆D和BD、临床医生、投资人参与了此次研讨会，共同探讨了在体CAR细胞疗法的研究进展和未来趋势。

欢迎致辞

赵芸（bioSeendin柏思荟）；王聪（生物世界）

主题分享

主题：CAR-巨噬细胞体内编辑及原位生成技术治疗实体瘤

姜新义（山东大学教授、凯玛生物创始人）

姜新义教授首先介绍了传统CAR-T细胞疗法的缺点和应用限制，以及CAR-T体内编辑技术和CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞疗法）技术的优势。然后重点介绍了凯玛生物的治疗策略——体内编辑及在体原位生成CAR-M治疗实体瘤。最后，姜新义教授结合实验室前期研究成果，详细介绍了凯玛生物当前的3款体内编辑及原位生成CAR-M研发管线情况，分别针对多形性胶质母细胞瘤、原发性肝癌、脑干胶质瘤。

图片由姜新义教授提供

主题：下一代通用型细胞疗法：体内CAR-T

黄可（济因生物创始人、董事长、CEO）

黄可博士首先介绍了CAR-T细胞疗法在血液瘤中取得的成绩和当前商业化困境，以及通用型UCAR-T细胞疗法、成体UCB/PB-CAR-NK细胞疗法、iPS来源CAR-NK细胞疗法等可有效降低成本的通用细胞疗法技术。然后介绍了下一代通用型细胞治疗技术——体内CAR-T的开发要点、代表性技术路径及企业、当前已有的治疗技术及适应症和国内外体内CAR-T企业情况。重点介绍了济因生物的VivoExpress平台及其在体内CAR-T细胞疗法开发中的技术优势，包括靶向病毒的设计、靶向静息态T细胞载体的设计、靶向静息态CAR-T细胞的制备以及体内CAR-T的概念验证。

主题：基于“仿生材料”的递送平台及体内细胞重编程

曹勇斌（复东生物创始人、CEO）

曹勇斌博士从递送载体角度，介绍了复东生物开发的基于“仿生两性离子”的递送平台，该递送平台可突破国外LNP载体的“卡脖子”ZL问题，可实现“口服给药”和“组织深部渗透”。最后，曹勇斌博士介绍了“仿生两性离子”的递送平台在体内细胞重编程中的应用，及其带来的治疗新范式。

主题：4.0 CAR-T 颠覆性技术

俞磊（优卡迪生物创始人）

俞磊博士首先从临床层面介绍了CAR-T细胞疗法面临的六大痛点，而其中安全性是最主要的痛点。接下来介绍了优卡迪已获临床试验许可的全球首款安全型CAR-T产品——ssCART-19注射液，该产品突破性地用于CAR-T禁忌症中枢神经系统白血病（俗称“脑白”）的治疗。最后，俞磊博士重点介绍了其体内CAR-T细胞疗法的研究成果，通过构建表面负载CD3抗体修饰的LNP载体，递送IL-6 shRNA和CD19-CAR组合质粒，通过静脉注射后，该系统通过CD3抗体介导靶向T细胞，在体内生成IL-6敲低的CD19-CAR-T细胞，从而杀死CD19高表达的白血病肿瘤细胞，并减少IL-6引起的细胞因子风暴。该研究于2022年10月发表于 Journal of Controlled Release 期刊。

主题：从在体细胞治疗看新一代细胞治疗破局之路

主持：郑洋（垦拓资本投资总监）

嘉宾：姜新义、黄可、曹勇斌、俞磊

几位嘉宾从载体CAR细胞疗法的递送载体（病毒载体、非病毒载体）及其效率、安全性，递送组分（mRNA、质粒DNA），以及治疗实体瘤、国内监管问题等方面进行了讨论。

姜新义教授指出，核酸疗法已从罕见病领域进入常见病，而今年石药集团的mRNA疫苗在国内获批也标志着我国对mRNA等新技术最好了准备。细胞治疗先驱 Carl June 教授同时在CAR-T、CAR-M及体内CAR-T进行了布局，这些领域都是国内跟进和发展的机会。当前的细胞治疗面临实体瘤治疗难题，结合手术切除和CAR-M，是解决这一难题的有力武器。黄可博士表示，体内CAR-T技术更多的是简化工艺、降低成本，提高细胞疗法的可及性，也希望更多企业加入这一方向，共同推动体内CAR-T技术发展，此外，国内的IIT（研究者发起的临床试验）政策，有利于新技术的快速验证。曹勇斌博士认为，提高递送载体的安全性和靶向性，包括开发可口服递送载体，是解决CAR-T细胞疗法可及性和成本问题的核心。俞磊博士表示，从CAR-T 1.0 到 4.0 时代，目前只有 1.0 成药，这提示了我们，技术与产品是两码事，递送载体的创新，以及降低潜在副作用，是新一代CAR-T技术发展和产品研发的重点。