硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识（二）

  三、 硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法

    （一）定义、分类和发生机制

    硝酸酯的耐药性是困扰临床使用的最主要问题。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯等。早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机理目前仍未明确。硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药（pseudotolerance）、真性耐药亦称血管性耐药（vascular tolerance）以及交叉性耐药（cross-tolerance）三类。假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等的作用，两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。

    （二）预防耐药性的常用方法

    预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：
    （1）小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供10-12小时的无药期。
    （2）每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。
    （3）偏心方法口服硝酸酯，保证10-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval），给药方法可参考表2。上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。
    （4）有研究表明，巯基供体类药物、B-受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。 在无硝酸酯覆盖的时段可加用B-受体阻滞剂，Ca2+拮抗剂等预防心绞痛和血管效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等终止发作。
 

    四、硝酸酯的不良反应

    （1）头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂量，如将缓释5-单硝酸异山梨酯片沿刻痕掰开，剂量减半后可明显减少头痛的发生率。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失。
    （2）面部潮红。
    （3）低血压：可伴随出现头晕、恶心、心悸等。
    （4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。
    （5）少见皮疹。
    （6）长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。

    五、 硝酸酯的禁忌症

    （1）对硝酸酯过敏。
    （2）急性下壁合并右室心肌梗死。
    （3）收缩压<90mmHg的严重低血压状态。
    （4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻。
    （5）重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。
    （6）心脏压塞或缩窄性心包。
    （7）已使用磷酸二酯酶抑制剂者。
    （8）颅内压增高。

    下列情况亦应慎用：
    （1）循环低灌注状态。
    （2）心室率<50次/分，或>110次 /分。
    （3）青光眼。
    （4）肺心病合并动脉低氧血症。
    （5）重度贫血。

    综上所述，有关硝酸酯的主要共识如下：
    （1）尽管在国内使用广泛，但存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应症掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题，需要规范。
    （2）任何剂型的硝酸酯如果方法不正确，连续使用24小时后耐药必然发生，一旦发生不仅疗效减弱或缺失，而且可能造成内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用非耐药方法，保证提供每天10-12小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间加用？-受体阻滞剂等防止反跳性心绞痛的发生。
    （3）硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一。频繁发作的一过性缺血是急性冠脉综合征不良预后的一个显著独立预测因素，因此只要存在明确的缺血客观依据，无论是否存在临床症状以及是否已经实施了PCI等血管重建术，都应长期使用硝酸酯等进行抗缺血治疗。
    （4）短效制剂硝酸甘油主要用于控制缺血发作，长效制剂硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。5-单硝酸异山梨酯口服吸收完全，生物利用度近乎100％，因此静脉剂型无临床价值。缓释 5-单硝酸异山梨酯的药代动力学特点决定了一天一次给药可提供10-12小时的低浓度期，既可预防耐药又可避免反跳性心绞痛，适宜用于长期的抗缺血治疗。