“种子与土壤”——肿瘤与其微环境

　　肿瘤并不是一个孤岛，而是由肿瘤细胞、多种基质细胞（如成纤维细胞、免疫和炎性细胞、脂肪细胞、胶质细胞、平滑肌细胞等）以及细胞外基质构成的有机体。一百多年前，Paget即提出肿瘤“种子与土壤”的假说：肿瘤细胞作为“种子”，其发生和转移依赖于周围的微环境“土壤”。肿瘤细胞是核心，其周围的细胞及非细胞组份构成“肿瘤微环境”，因其特殊的理化性质及与炎症和免疫系统的内在关系，从而成为肿瘤治疗研究的关键靶点。

　　肿瘤微环境是一个动态网络，主要由细胞外基质、成纤维细胞、血管/淋巴管和免疫细胞组成，它们与肿瘤细胞相互作用，共同促进肿瘤的生长与转移。肿瘤细胞通过分泌生长因子和蛋白酶等，作用于微环境，被“驯化”的微环境细胞则回馈肿瘤细胞，使肿瘤组织代谢具有组织缺氧、酸中毒、组织间高液压、大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等特性。

　　细胞外基质(ECM)：是一个有许多大分子构成的三维立体结构，为细胞和组织提供结构支持。ECM不仅作为细胞粘附支持物，还可以通过粘附受体进行信号传导，并可以结合、储存、释放生长因子和其他具有生物活性的分子。在肿瘤组织中，某些胞外基质调控酶的表达或功能变化导致细胞外基质重构异常，影响细胞的迁移和侵袭，并通过释放细胞外基质中包裹的生长因子激活其信号通路，促进肿瘤发生和恶性进展。细胞外基质重构主要受基质降解酶调控，如基质金属蛋白酶，丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶等。细胞外基质降解是肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞侵袭和转移的必要条件。

　　成纤维细胞：成纤维细胞是肿瘤微环境与肿瘤细胞间的重要调控者。成纤维细胞的促肿瘤生长作用最先是在人前列腺癌中发现的。肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中生长因子、趋化因子、胞外基质蛋白和基质降解酶的主要来源，它通过分泌多种胞外基质组份促进肿瘤细胞迁移，通过表达丝氨酸蛋白酶、纤维酶原激活物和基质金属蛋白酶等水解并重构胞外基质。

　　血管/淋巴管：肿瘤微环境中含有丰富的血管和淋巴管，它们分别为肿瘤组织提供营养和排除废物。当肿瘤生长至直径大于1~2 mm时，单靠组织渗透已不能满足肿瘤细胞对营养和氧气的需要，必须诱发新生血管，为肿瘤生长提供养料，并为远端转移提供路径。肿瘤内部的血管生成促进因子和抑制因子平衡紊乱，启动血管生成“开关”，新生血管不断生成，血管形状、重构、成熟及稳定性也发生改变，且血流缓慢。除此之外，淋巴系统对肿瘤的血管生成也有一定的影响，如T淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等。

　　免疫细胞：肿瘤微环境中的免疫细胞组成复杂，在肿瘤进展的各阶段发挥不同的作用。长期以来，人们一直认为机体的免疫系统在肿瘤演进的过程中能够清除肿瘤、保护自身。随着研究的逐步加深，越来越多的证据表明，肿瘤浸润的免疫细胞不但不能发挥抗肿瘤作用，反而促进肿瘤生长、侵袭与转移，肿瘤微环境中免疫反应平衡失调是产生这一现象的主要原因。免疫细胞与炎症反应普遍存在于绝大多数肿瘤中，其中胰腺癌、肝癌、宫颈癌和结直肠癌等多种癌症主要由炎症进展产生。

　　肿瘤微环境作为肿瘤细胞赖以生存和发展的环境，对其进行靶向已成为肿瘤诊断和治疗的可行策略。鉴于肿瘤微环境的生物学特性，特别是它在肿瘤进展中每个环节发挥的作用，也将成为递药系统设计的重要依据。