科学家发现人类胆汁酸外排蛋白转运机制

中国科学技术大学陈宇星教授、周丛照教授课题组利用单颗粒冷冻电镜技术，解析出一系列人类胆汁酸外排蛋白ABCB11与其生理底物——牛磺胆酸钠复合物的三维结构，发现该蛋白内部存在两个串联的底物结合口袋，并阐明了ABCB11特异性外排胆汁酸的分子机制。相关成果日前在线发表于《细胞研究》。

中国科大供图

胆汁酸是人体胆汁重要的组成部分，有助于脂类和脂溶性维生素的消化。它是以胆固醇作为前体在肝细胞中合成，由ABCB11外排至胆小管中参与胆汁的形成，它还参与葡萄糖代谢和免疫应答等其他生物学过程。胆汁酸的外排阻滞，会导致一系列胆汁淤积相关疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积。这种疾病多发生在儿童期，常伴随肝肿大和肝硬化，最终因肝功能衰竭而致成年前死亡。

2020年，研究组利用单颗粒冷冻电镜技术解析人类ABCB11的无配基结构。为探究ABCB11转运生理底物的分子机制，研究组进一步解析ABCB11在不同浓度牛磺胆酸钠存在时的两个复合物结构：低浓度时结合一个牛磺胆酸钠分子，高浓度时结合两个牛磺胆酸钠分子。同时，结合腺苷三磷酸酶活性实验和底物转运实验，阐明两个口袋具有明显的底物亲和力梯度，使得底物可以顺亲和力梯度依次结合两个口袋，最终完成跨膜转运。因此，ABCB11是一类全新的ABC转运蛋白，它整合了底物浓度梯度扩散和腺苷三磷酸水解供能的主动运输。

该研究成果不仅有助于深入理解胆汁酸的转运机制，同时也为胆汁淤积症等疾病的治疗干预和药物设计提供结构基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41422-021-00611-9