科学家揭示致幻剂与多巴胺受体结合及动态调控的药理机制

8月1日，中国科学院上海药物研究所研究员徐华强课题组与分子细胞卓越中心-国科大杭高院研究员汪胜课题组合作，解析了致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）与靶点D1R的独特结合模式，揭示了G蛋白偶联受体（GPCR）受体动力学与配体动力学的调控机制，为进一步研究GPCR的动力学、信号传导和药理学的功能意义奠定了基础，加速了具有特定动力学特征化合物的研发。相关研究结果发表于《神经元》。

致幻剂被普遍认为仅具有致幻作用且存在一定不良影响，但后续临床研究表明，这些药物对难治性抑郁症和酒精成瘾等精神障碍展现出巨大的治疗潜力。

LSD在5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）和血清素2B受体（5-HT2BR）中表现出缓慢的解离速度，这可能是其发挥长效幻觉体验的基础，但对于LSD其他靶点的动力学信息依然匮乏。

D1R是中枢神经系统中表达最丰富的多巴胺受体亚型，对记忆、学习和认知至关重要。LSD对D1R表现出中等结合亲和力，且LSD需要激活D1R才能引起头部摆动，而D1R拮抗剂可以阻断这种现象。

GPCR具有高度动态性，受体中配体表现出的动力学特征在一定程度上与受体本身的动力学特征密切相关，但其受体动力学特征与配体动力学的关系仍不清楚。

研究团队筛选并改造得到了一个与活化状态D1R相互作用的纳米抗体NBA3，可在D1R中模拟β-arrestin信号特征。冷冻电镜技术解析结果表明，LSD在D1R中具有独特结合模式，其麦角碱骨架朝向受体跨膜螺旋4（TM4）。此外，GPCR下游效应蛋白G蛋白与β-arrestin偶联受体的作用方式异同，都结合在受体的胞内侧核心区域，但G蛋白与受体的偶联依赖于电荷互斥作用，而β-arrestin则依赖于电荷互吸作用。

动力学研究结果表明，LSD在D1R中的解离速度异常快，这归因于受体ECL2的高度动态性。此外，只有G蛋白能稳定受体高度动态的ECL2区域，显著减慢LSD的解离速度，这一观察结果与既定概念相一致。G蛋白和β-arrestin对受体动力学的差异调节，反过来作用于配体动力学本身，导致LSD诱发的幻觉体验变化。

GPCR受体动力学与配体动力学调控关系。图片来源于《神经元》

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.07.003