科学家揭示LKB1失活调控非小细胞肺癌可塑性和药物反应机制

　　5月1日，国际学术期刊Cancer Cell在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果“LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-Small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response”。该研究深入揭示了LKB1失活调控非小细胞肺癌可塑性及药物响应的重要功能和相关机制，为认识人类肺癌的发病机理提供了新的视角和思路，对肺癌的诊断和治疗具有重要的临床指导意义。该研究将作为Cancer Cell五月份封面文章刊出。

　　肺癌的发病率和致死率历年来一直高居恶性肿瘤榜首。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型，具有显著的遗传多样性和病理组织异质性。临床上，20%以上的非小细胞肺癌患者携带LKB1的失活型突变，对这类患者目前尚无有效的治疗策略。季红斌研究组长期致力于研究LKB1在肺癌发病过程中的功能和机制。前期工作发现在Kras/Lkb1肺癌小鼠模型中敲除LKB1不仅促进肺癌发生和肿瘤进程，还特异地导致了肿瘤异质性，即肺腺癌、鳞癌和腺鳞癌的出现 (Ji H et al, Nature, 2007)。近年来，他们进一步证实这种肺癌异质性源于LKB1缺失引起的肿瘤可塑性，即肺腺癌经由混合型腺鳞癌转分化为肺鳞癌 (Han X et al, Nature Communications, 2014； Gao Y et al, Nature Communications, 2014)。值得注意的是，LKB1的功能具有“双面性”：作为经典的抑癌基因，LKB1的失活可促进细胞增殖和加速肿瘤进程；作为细胞的能量感应和维持应激条件下代谢稳态的关键分子，LKB1的失活使得细胞缺乏对代谢应激的适应能力。因此，缺失LKB1的肺癌细胞如何在体内应对肿瘤进程和代谢应激这一矛盾并协调其可塑性仍然是一个尚未解决的科学问题。

　　在研究员季红斌的指导下，博士后李福明、助理研究员韩向琨和博士生李飞结合多种实验手段发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇(Reactive Oxygen Species, ROS)的水平明显高于肺鳞癌；降低肺腺癌中的ROS水平可抑制其向肺鳞癌的转分化。进一步发现，肺腺癌中ROS的异常积累源于戊糖磷酸途径(pentose phosphate pathway, PPP)下调和脂肪酸氧化(Fatty Acid Oxidation, FAO)通路失活引起的氧化还原态失衡。临床样本的分析证实，LKB1缺失的部分肺腺癌样本呈现出鳞癌特征基因的表达，而LKB1缺失的部分肺鳞癌样本呈现出腺癌特征基因的表达；此外，PPP、FAO通路和氧化还原的标志性基因在这些样本中呈现和小鼠肿瘤一致的差异表达特征。利用Kras/Lkb1模型进行临床前实验发现，缺失LKB1的肺腺癌和肺鳞癌对ROS诱导剂Piperlongumine和代谢药物Phenformin具有不同的敏感性；虽然这两种药物对肺腺癌有一定的疗效，却会促使一部分肺腺癌转分化为肺鳞癌从而导致肿瘤耐药性的产生。

　　结合课题组之前的研究结果(Gao et al, PNAS, 2010)，他们提出LKB1在非小细胞肺癌进展过程中的阶段特异性功能，即早期作为抑癌基因，晚期作为氧化还原／代谢稳态的调控因子。LKB1失活引起的氧化还原态失衡使得肺腺癌异常积累ROS，而后者促使肺腺癌转分化为鳞癌，并获得更强的代谢应激适应能力。更重要的是，这种转分化影响肿瘤细胞对靶向代谢药物的响应和疗效，这提示临床上LKB1失活的肺腺癌有可能通过转分化为肺鳞癌来逃脱某些靶向肿瘤代谢的药物治疗。为了更好地实现临床精准医疗，发生耐药的肺癌患者可能需要进一步的活检来确证其病理类型是否发生改变，从而对症下药。

　　该项工作和复旦大学附属肿瘤医院教授陈海泉课题组合作完成，得到了上海生科院营养科学研究所研究员翟琦巍、美国哈佛医学院教授Kwok-Kin Wong等的大力支持和帮助。该研究得到中国科学院、国家科技部、国家自然科学基金委、上海市科委以及上海生科院的经费支持。

LKB1失活调控非小细胞肺癌进展的阶段特异性功能模型

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