科学家首次改造了真核生物超过50％的DNA

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11月8日，合成酵母基因组计划（Sc2.0）的研究人员在《细胞》和《细胞基因组学》上发表了3篇研究，表示制造出了一种基因组中超过50%的DNA序列均是人工合成的酿酒酵母菌株。标准酿酒酵母的遗传信息存储在16条染色体上，而新菌株的6.5条染色体都是在实验室中编辑合成的，此外还有1条染色体是由经过编辑的DNA片段拼接而来。

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含有7.5条合成染色体的酵母细胞能够正常分裂成两个细胞。图片来源： Cell/Zhao et al.

虽然科学家已经可以实现完全合成一些病毒和细菌的基因组，但是它们都有简单的遗传结构。例如，大肠杆菌只有一条染色体，而且细菌是原核生物，这意味着它们是单细胞，没有复杂的细胞核来容纳染色体。如果Sc2.0能够实现其目标，那么他们的工程酵母将是第一个拥有完全合成基因组的真核生物。

Sc2.0团队的研究人员来自亚洲、欧洲、北美和大洋洲实验室，他们希望操纵合成的酿酒酵母，以便有一天可以生产药物和燃料，而不是啤酒。该项目负责人、纽约大学合成生物学家Jef Boeke表示，通过在不干扰其生存的情况下调整生物体，对酵母生物学也有了很多认识。

美国马萨诸塞州非营利性公司Cultivarium首席科学官Nili Ostrov认为，Sc2.0正在推动生物工程领域所能达到的极限。从历史上看，基因工程师一直专注于修改生物体中的单个基因，而现在，生物学家可以看到当重新设计整个染色体时会发生什么。“这让你可以问一些以前不能问的问题。”Ostrov说。

Sc2.0的主要目标之一是消除酵母基因组中潜在的不稳定来源。其中一个来源是大量的重复DNA，它们不编码任何东西，但可以通过自然过程相互重组，导致基因组发生重大结构变化。合成生物学家想要完全控制工程酵母，因此，Sc2.0团队用计算机程序梳理了酿酒酵母的基因组，找到高度重复的区域并删除了它们。

研究人员为减少不稳定性所做的另一项改变是从染色体中去除编码tRNAs的所有DNA片段，并将它们重新安置到完全合成的新染色体中。tRNAs对细胞的功能至关重要，但为它们编码的DNA序列是不稳定的。因此，将它们转移到新染色体中，以获得更大的稳定性，这是研究人员更好地控制合成酵母菌的一种方法，也是探索生物学极限的一种方法。

为了将7.5条合成染色体整合到一个细胞中，研究团队制作了酵母菌株，每个菌株都含有一条编辑过的染色体，以及其他15条自然版本的染色体。然后，他们培育了两种菌株，并选择了含有两种不同编辑过的染色体的后代。之后，这些菌株被培育加入另一条编辑过的染色体，以此类推。

即使染色体发生了巨大的变化，但最终拥有7.5条染色体的细胞存活了下来并且可以复制。

Boeke指出，虽然制造细胞的过程很耗时，但真正放慢速度的是调试。首先，研究人员必须测试每个含有新合成染色体的酵母细胞是否有活力，这意味着它可以存活并正常运作，然后根据需要通过调整遗传密码来解决出现的问题。当两个或更多的合成染色体位于同一细胞中时，这可能导致必须修复的新错误，因此随着过程的进行，调试问题会变得更加复杂。

Boeke说，该团队现在正在努力用完全合成的染色体取代剩余的天然染色体，每次添加一条新染色体，就需要调试越来越复杂的系统，这意味着需要许多工作都要重新来过。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.09.025

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.015

https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100438