科研人员发现控制享乐性进食调控器

论文截图

8月26日，中国科学院深圳先进技术研究院、深圳理工大学（筹）朱英杰课题组在Nature旗下著名期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）发表最新研究成果。

该研究揭示，为了追求美食奖赏的享乐性进食和为了维持能量平衡的稳态进食拥有不同的神经机制，并且证实外侧隔核（lateral septum, LS）中的神经降压素（neurotensin, Nts）阳性神经元是调控享乐性进食的关键节点，此类神经元投射到下丘脑结节核（TU）的神经环路是抑制享乐性进食和治疗肥胖的潜在靶标。深圳先进院研究员朱英杰为该论文的通讯作者，课题组助理研究员陈子君、博士生陈高伟为论文共同第一作者，深圳先进院为论文第一单位。

近年来，全球超重和肥胖人数逐步上升，其中一个重要原因就是美味可口、高能量食品的增多和获取的便利性。我们常说的摄食行为，其实可以分为两大类：稳态摄食（homeostatic feeding）和享乐性摄食（hedonic feeding）。

人们饿了会想吃东西，这种由于能量缺乏诱发的进食行为，即是稳态摄食。与之相对应的，明明不饿还想吃美食，这种不是由于能量的缺乏，而是出于享乐和奖赏目的进食行为，就被称为享乐性摄食。

“享乐性摄食使得人们在满足了基本的能量需求后，还会额外摄入更多的美味食物，因此极易诱发暴饮暴食等不良的饮食失调行为，继而引起肥胖、糖尿病和暴食症等代谢和神经疾病，了解其机制具有十分重要的临床意义。目前对调控享乐性摄食的神经环路并不十分清楚。”朱英杰表示。

通过全脑激活图谱的比较，研究人员首先发现，外侧隔核的神经降压素阳性神经元（LSNts）仅在小鼠吃美味食物后才被激活，而对普通食物没有明显的反应，提示这群神经元可能特异地参与享乐性进食的编码。为了验证这一假设，研究者选择性地失活了小鼠的LSNts神经元，发现小鼠即使在吃饱的情况下，也会大量增加对美味食物的摄入，而对普通食物的摄取没有影响; 失活LSNts神经元也加剧了高脂饮食导致的肥胖。这些结果都说明，LSNts神经元确实特异性地参与了享乐性摄食的调控。

Neurotensin神经肽具有明显的降血压作用且存在于神经组织，也被称为神经降压素。那么，LSNts神经元中的Neurotensin神经肽在享乐性摄食是否发挥了作用？还是只作为一种神经标志物而存在呢？

为了探索这个问题，科研人员利用CRISPR-Cas9技术敲除LSNts神经元中的vGAT（阻断GABA向下游传递）或Neurotensin神经肽，发现LSNts神经元中的GABA信号和Neurotensin神经肽信号发挥不同的摄食调控功能：GABA调控对美味食物的摄入，而Nts在神经元被激活情况下抑制对普通食物的摄入。

那么，LSNts神经元调控享乐性摄食的下游区域是哪里呢？随后，科研人员利用病毒神经示踪技术发现， LSNts神经元主要投射到下丘脑视前区（POA）、前核（AHN）、 结节核（TU） 和乳头上核（SUM）; 针对每条神经环路进行特异性激活，研究人员发现 LSNts投射到下丘脑结节核（LSNts→TU）的神经环路特异地调控享乐性进食。进一步的光纤钙信号记录发现享乐摄食过程中LSNts神经元的活动呈现出二相性，即在小鼠靠近美味食物时上升，在开始吃食物后下降；在不同的相位对LSNts神经元进行光遗传学激活或抑制的实验证实，LSNts神经元的双相活动分别驱动动物去寻找食物和消耗食物；利用微型化显微镜对单个LSNts神经元进行钙信号记录揭示了双相活动是由于有两类LSNts神经元亚型在摄食过程中分别被激活和抑制。而对于更加细致的亚型鉴定还有待研究团队后续进一步探索。

简而言之，科研团队利用基于c-fos的全脑神经活动图谱绘制、RNA原位杂交、突触失活、光遗传学、化学遗传学、光纤钙记录和单细胞钙成像等技术，揭示了LSNts→TU神经环路对享乐性进食的特异性调控，是抑制享乐性进食、治疗肥胖和“食物成瘾”的潜在靶标。

“未来，我们将进一步研究该神经环路在食物成瘾和肥胖中是否发生了病理性的改变，以及寻找该环路中特异的分子，为饮食障碍和肥胖症的干预及药物研发提供靶标”，朱英杰说道。