突破实体瘤：基于干细胞样T细胞CART实体瘤治疗潜力

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）是一种创新的癌症免疫疗法，它将合成受体结合到T细胞中，用同源靶向配体识别和杀死肿瘤细胞。自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果。

目前，FDA已批准了5款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液瘤，但在更主要的癌症类型实体瘤中，CAR-T细胞疗法效果有限。这与CAR-T细胞扩增不良、持久性不佳以及T细胞耗竭等多种因素有关。

近日，澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：TSTEM-like CAR-T cells exhibit improved persistence and tumor control compared with conventional CAR-T cells in preclinical models 的研究论文。

该研究开发了一种基于干细胞样T细胞（TSTEM）的新型CAR-T细胞疗法，相较于基于传统T细胞的CAR-T细胞，TSTEM CAR-T细胞扩增能力更强，并在临床前研究中证明其对实体瘤有效。这也是CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的重要突破。

接受记忆T细胞富集的CAR -T细胞治疗的癌症患者，由于CAR-T细胞的扩增和持久性，表现出更好的癌症控制效果。人记忆T细胞包括干细胞样CD8+记忆T细胞祖细胞，可以成为功能性的干细胞样T细胞（TSTEM）或功能障碍的耗竭前体T细胞（TPEX）。

研究团队在一项CAR-T细胞治疗1期临床试验（NCT03851146）中证明，干细胞样T细胞（TSTEM）在输注的CAR-T细胞中含量较低，输注的CAR-T细胞在患者体内表现出较差的持久性。

为了解决这一问题，研究团队开发了一种生产方案，以快速生成干细胞样T细胞（TSTEM），可在短短6天内生成功能完善的TSTEM CAR-T细胞，而不是标准的14天，这为未来更经济、高效的CAR-T细胞治疗打开了大门。

与传统CAR-T相比，TSTEM CAR-T细胞增殖能力更强，细胞因子分泌也有所增加。这些反应依赖于在TSTEM CAR-T细胞生成过程中CD4+T细胞的存在。

在多个临床前动物模型中，过继移植TSTEM CAR-T细胞可以更好地控制小鼠肿瘤生长，以及抵抗肿瘤复发。这些更有利的结果与TSTEM CAR-T细胞持久性的增加和记忆T细胞库的增加有关。

最后，研究团队还将TSTEM CAR-T细胞和抗PD-1单抗（Nivolumab）联用，在小鼠肿瘤模型中根除了体内肿瘤，这与增加的肿瘤浸润CD8+CAR+T细胞产生干扰素-γ有关。

总的来说，该研究开发的CAR-T细胞方案产生了具有增强治疗效果的TSTEM CAR-T细胞，增加了CAR-T细胞的扩增能力和在体内的持久性，在多种实体瘤小鼠模型中具有更好的治疗效果，而在与抗PD-1单抗连用时，能够完全清除小鼠体内已存在的实体瘤。

研究团队表示，接下来的目标是进一证明TSTEM CAR-T细胞的安全性，证明安全性后，研究团队将使用TSTEM CAR-T细胞治疗耐药性儿童白血病，以及骨肉瘤、神经母细胞瘤等儿童实体瘤。