第二军医大学Hepatology解析癌症与非编码RNA

　　来自第二军医大学的研究人员发现，一种癌胚胎非编码RNA通过稳定NOP2促进了肝癌细胞增殖以及获得干细胞样特性。这项研究已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子12.003）接受并在线发布。

　　第二军医大学的孙树汉（Shu-Han Sun）教授、李文（Wen Li）副教授以及李文林（Wen-Lin Li）副教授是这篇论文的共同通讯作者。孙树汉教授的主要研究方向为分子遗传学研究。李文副教授长期从事妇产科临床和科研工作，对妇产科常见病和疑难病的诊治具有较为丰富的经验。李文林副教授目前则主要从事胚胎干细胞和成体干细胞的自我更新和定向分化研究。

　　长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）是一组不具有编码蛋白功能的RNA转录本，其长度＞200nt。曾一度被认为是转录本的“噪音”，不具备生物学功能。然而，近几年来科学家们研究发现，lncRNA参与了生命周期每一阶段发生相关基因的调控，同时一旦异常表达可能导致体内生物学功能的紊乱，进而引发疾病甚至癌症。关于lncRNAs在肿瘤的发生发展中的作用已成为了肿瘤研究中一个全新的热点。

　　原发性肝细胞癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病机制复杂，病情发展迅速，预后差、病死率高。全世界每年大约新发病56.4万例，死亡54.9万例，而中国是肝癌发病率最高的国家。由于肝癌的早期诊断、治疗以及相关基础研究的发展，其术后生存率已有一定的提高，但整体治疗效果仍难达到预期目标，5年总生存率不足5%。临床诊疗中存在的早期诊断难、复发转移率高、治疗缺乏针对性及治疗手段少等难点问题仍未有很大进展，这主要还是由于人们对于肝癌发生与发展的分子机制了解不够深入，尚缺少有效的治疗策略。

　　既往的研究主要集中在解析蛋白编码基因在肝癌中的作用，而忽略了存在于人类基因组中具有重要调控作用的非编码RNA在肝癌发生、发展及演变中的功能与机制研究。近年来一些研究揭示，lncRNAs可参与表观遗传修饰，在肝癌的发生、发展、浸润和转移中发挥重要作用。此外，lncRNAs还可诱导肝癌对化疗药物产生耐药导致化疗失败，给肝癌的治疗带来较大困难。

　　在这篇新文章中，研究人员检测了小鼠胎肝和成体肝脏中lncRNAs的表达谱，鉴别出了许多胎肝lncRNAs。他们发现其中一个叫做lncRNA-mPvt1的癌胚胎RNA促进了细胞增殖、细胞周期以及小鼠细胞表现一些干细胞样的特性。有趣的是，他们发现人类lncRNA-hPVT1在肝癌组织中上调，lncRNA-hPVT1表达水平较高的患者临床预后不良。

　　通过功能获得和功能丧失实验，研究人员在体内外证实了lncRNA-hPVT1对于肝癌细胞增殖、细胞周期及干细胞样特性的影响。并且，mRNA表达谱数据显示lncRNA-hPVT1上调了SMMC-7721细胞中的一系列的细胞周期基因。

　　通过RNA pulldown实验和质谱实验，研究人员鉴别出NOP2作为一种RNA结合蛋白可与lncRNA-hPVT1相结合。他们证实lncRNA-hPVT1通过增加NOP2蛋白的稳定性上调了NOP2，且lncRNA-hPVT1的功能依赖于NOP2的存在。

　　新研究证实了在早期肝脏发育过程中许多的lncRNAs表达上调，可以利用胎肝来寻找肝癌的一些新诊断标志物。LncRNA-hPVT1通过稳定 NOP2蛋白促进了肝癌细胞增殖、细胞周期以及获得一些干细胞样特性。调控lncRNA-hPVT1/NOP2信号通路有可能对肝癌治疗产生有利影响。