第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药
一、 M胆碱受体激动药
一、胆碱酯类
乙酰胆碱
ACh为胆碱能神经递质。其性质不稳定，极易被体内AChE水解，故毒性较小。因作用广泛，选择性差，主要用于动物实验。
【药理作用与机制】
1.心血管系统
（1）血管舒张：静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降，并伴有反射性心率加快。其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型，导致内皮依赖性舒张因子（EDRF）即一氧化氮（NO）释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛。
（2）减慢心率：亦称负性频率作用。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，从而延长动作电位达阈值的时间，导致心率减慢。
（3）减慢房室结和浦肯野纤维传导：即为负性传导作用。ACh可延长房室结和浦肯野纤维的不应期，使其传导减慢。
（4）减弱心肌收缩力：即为负性肌力作用。心室的胆碱能神经支配较少，因此，尽管ACh对心室肌有一定抑制作用，但它对心房收缩的抑制作用大于心室。ACh除了对心室肌的直接抑制作用以外，还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动，抑制心室收缩力。这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前膜M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，从而使心室收缩力减弱。
（5）缩短心房不应期：ACh不影响心房肌的传导速度，但可使心房不应期及动作电位时程缩短（即为迷走神经作用）。
2.胃肠道 ACh可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力，也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生恶心、暧气、呕吐、腹痛及排便等症状。
3.泌尿道 ACh可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩，使膀胱最大自主排空压力增加，降低膀胱容积，同时舒张膀胱三角区和外括约肌，导致膀胱排空。
4.其他 ACh可增加多种腺体的分泌、收缩支气管、兴奋颈动脉窦和主动脉弓的化学感受器。当ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩，调节于近视。此外，ACh尚可作用于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体，使交感、副交感神经节兴奋，肌肉收缩。由于ACh不易进人中枢，故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在，外周给药很少产生中枢作用。
醋甲胆碱
醋甲胆碱作用时间较长，主要用于口腔粘膜干燥症，偶用于支气管高敏性的诊断。
卡巴胆碱
卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。但选择性差、作用广泛、副作用较多，且阿托品对它的解毒效果差，故较少全身给药，目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。
贝胆碱
贝胆碱不易被胆碱酯酶水解。可用于术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留症等的治疗。也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗。
二、生物碱类
毛果芸香碱
毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品），是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出的生物碱。
【药理作用与机制】 能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。
1.眼
（1） 缩瞳：本药可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，表现为瞳孔缩小。
（2）降低限内压：毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦，使眼内压下降。
（3）调节痉挛：毛果芸香碱激动睫状肌M受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松，晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛。
2.腺体 毛果芸香碱（10～15mg皮下注射）可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。此外，其他腺体如泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加。
3.平滑肌 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外，本药还能兴奋肠道平滑肌、支气管平滑肌、子宫、膀胱及胆道平滑肌。
【临床应用】
1、青光眼
2.虹膜炎
【不良反应］毛果芸香碱过量可出现M胆碱受体过度兴奋症状，可用足量阿托品对抗，并采用对症疗法和支持疗法。
二、 N胆碱受体激动药
烟碱，亦称尼古丁，由烟叶中提取，可兴奋自主神经节NN受体和神经肌肉接头的NM胆碱受体。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。
第二节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和假性胆碱酯酶两类，前类亦称真性胆碱酯酶，主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低。下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶（AChE）。
AChE通过下列三个步骤水解ACh：①ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与AChE的阴离子部位相结合，同时ACh分子中的羰基碳与AChE酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh与AChE的复合物；②ACh与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE；③乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸，使酶的活性恢复。
抗胆碱酯酶药与ACh一样也能与 AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑制，从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。
一、易逆性抗AChE药
【药理作用与机制】
1.眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血，并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌，而引起缩瞳和调节痉挛，使视力调节在近视状态。由于上述作用可促使眼房水回流，从而使眼内压下降。
2.胃肠道 不同的抗AChE药对胃肠道平滑肌具不同作用。新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，其作用主要为阻碍了ACh水解所致。此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠 ）的活动，促进肠内容排出。
3.骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE活性，但亦有一定的直接兴奋作用。一般认为抗AChE药可逆转由竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹。
4.其他 由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠及胰腺等均受胆碱能节后纤维支配，故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用。这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩。
【临床应用】抗AChE药主要用于治疗重症肌无力、腹气胀和尿潴留、青光眼和解救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。
新斯的明
【药理作用与机制】新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用，即可激动MN胆碱受体。此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体。其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱，对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强。
【体内过程］为季铰类化合物，其溴化物口服后吸收少而不规则，新斯的明既可被血浆中的AChE水解，亦可在肝脏代谢。不易进人中枢神经系统。
【临床应用】 重症肌无力、腹气胀及术后尿潴留、阵发性室上性心动过速、对抗竞争性神经肌肉阻断药过量等。