筛查卵巢癌要慎重！现行方法无法降低死亡率！

　　2018年的时候我们曾推送过一篇有关卵巢癌筛查的文章。那时候就建议无症状且遗传风险不明确的女性不要做卵巢癌筛查。

　　近日，迄今为止规模最大（超20万人）的卵巢癌筛查试验UKCTOCS的最新分析结果再次证明：单独使用经阴道超声或联合使用血清肿瘤标志物CA125筛查卵巢癌无法有效降低死亡率。

　　因此，不推荐一般人群做这类筛查。相关文章发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上。

　　论文首页截图

　　看到这个结论的时候，奇点糕多少有点沮丧。对于卵巢癌这样起病隐匿，发现时多为晚期的狡猾敌人，我们太渴望尽早发现它、消灭它了。要知道，1期卵巢癌的5年生存率超90%，而3期、4期的5年生存率仅为27%和13%。

　　但奇点糕也不禁好奇，为什么会出现这样的结果呢？早筛真的一点好处都没有吗？

　　下面就让我们一起来寻找答案。

　　UKCTOCS是一项随机对照试验。2001-2005年，研究人员将来自英格兰、威尔士和北爱尔兰国家医疗服务体系（NHS），处于绝经期，年龄介于50-74岁且自愿参加年度筛查的202638名女性，按照1:1:2的比例随机分配至：

　　联合筛查组（多次CA125检测+二线经阴道超声检查）

　　超声筛查组（一线经阴道超声检查+二线检查）

　　未筛查组

　　排除做过双侧卵巢切除术、患过卵巢恶性肿瘤或现患其他恶性肿瘤、卵巢癌遗传风险较高等不符合要求的对象后，共有202562名受试者进入分析。

　　联合筛查组的受试者从入组开始每年至少测1次CA125，将这些检测结果输入模型实时更新每个人的卵巢癌发病风险。如果一开始CA125就表现异常或呈现出逐渐升高的趋势，则将其归为中等风险人群，3个月后复测1次；如果CA125进一步升高，则将其归为高风险人群，6周后复测1次并辅以经阴道超声；否则归为常规风险人群，每年测1次CA125[4]。

　　类似地，超声筛查组也分为3种情况——正常（每年做1次经阴道超声检查）、不理想（3个月后复查1次）和异常（6周后用更高级别的超声设备复查1次）[4]。

　　截至2011年12月31日筛查结束，累计筛查673345人次，中位筛查次数为8次。联合筛查组和超声筛查组的筛查依从性分别为81%和78%。

　　通过查阅国家癌症、死亡注册数据和医院统计记录，专家组（始终不知道受试者分组情况）按照WHO和国际妇产科联盟在2014年出台的标准对卵巢癌或输卵管癌及其分期、分型，死因等进行判定。

　　研究主要结局是由卵巢癌或输卵管癌导致的死亡，次要结局是卵巢癌和输卵管癌的发病率和分期，事后分析结局是不同分期的病死率。

　　随访至2014年12月31日（中位随访时间11.1年），研究人员发现，从随机分组后的第7年开始，两个筛查组的卵巢癌死亡率与未筛查组逐渐拉开差距，尽管从统计学角度来看这种差距根本算不上实质性差异[5]。

　　三组卵巢癌死亡率随时间变化趋势

　　但这个好兆头让研究人员决定继续随访一段时间，看看筛查到底能不能显著降低卵巢癌死亡率，只要有效果，哪怕像现在这样起效慢一点也行啊。

　　于是，5年半之后（2020年6月30日，中位随访时间16.3年）研究人员又进行了一次分析。此时，联合筛查组、超声筛查组和未筛查组的随访率分别为95.0%、94.9%和95.0%。

　　随访期间共有2055名女性被诊断出卵巢癌或输卵管癌，其中87.8%为侵袭性上皮性卵巢癌或输卵管癌。三组累计发病率均为1.0%。

　　下图为各组卵巢癌和输卵管癌累计发病率随时间变化趋势。由此可以看出，执行筛查期间（横轴0到10），两筛查组确诊数高于未筛查组；筛查结束后，未筛查组确诊数逐渐追上两筛查组，说明筛查的确能使诊断时间提前。

　　各组卵巢癌和输卵管癌累计发病率随时间变化趋势，横轴为随机分组以来的年数

　　分析不同分期患者的情况时，研究人员也发现，与未筛查组相比，联合筛查组发现的癌症多处于早期：1期癌症发病率相对升高47.2%，4期癌症发病率则相对降低24.5%。这说明联合筛查能够实现卵巢癌和输卵管癌的早期诊断，这对改善患者生活质量意义重大。

　　不同分期卵巢癌和输卵管癌的发病率和病死率

　　可惜的是，即便我们已经提早发现了这个敌人，依然没能从它手里抢回更多生命。三组卵巢癌和输卵管癌累计死亡率均为0.6%。

　　鉴于此，目前不推荐一般人群用经阴道超声或联合CA125来进行卵巢癌筛查。

　　需要注意的是，该结论不宜外推至卵巢癌高危人群（有家族史或有BRCA基因突变）。

　　各组卵巢癌和输卵管癌累计死亡率随时间变化趋势

　　为什么会出现这样看似矛盾的结果呢？

　　一方面是因为联合筛查组的癌症虽然发现得早，但其1期病死率高（14.8% vs 9.4%）。造成这种差异的具体原因有待后续深入研究。

　　另一方面，其他研究提示，降低晚期癌症发病率是降低死亡率的关键[6]。大多数卵巢癌患者是在3期时确诊的，而3期、4期病死率相当高。可能只有当两个分期发病率都显著下降时，死亡率才会降下来。在该研究中，联合筛查组的4期发病率虽然相对降低了24.5%，但3期发病率基本没变，所以死亡率没有显著变化。

　　这也说明在衡量筛查获益时以卵巢癌和输卵管癌死亡率作为主要结局非常重要，因为提高早期诊断率不等于降低死亡率。

　　最后，研究人员指出，要想通过筛查降低卵巢癌死亡率，需要将确诊时间进一步提前并增加筛查比例，而前者有赖于技术的优化。未来可尝试在CA125基础上联合其他有潜力的标志物，不管是自身抗体、循环肿瘤DNA还是微小RNA；成像技术进步也会帮助提升联合筛查的灵敏度[7]。只是这些都需要试验一步步验证。

　　该研究采集血清标本逾55万份，是一个巨大的宝库，对寻找新肿瘤标志物，构建风险模型等有重要价值。

　　如果说该研究还有什么局限的话，一是筛查结束（2011年）与随访结束（2020年）时间跨度较大，可能会稀释筛查效应；二是如果当初能够优化二线检查，可能确诊时间会有所提前；另外，其他研究提示，早期病灶较小，不易被超声发现，若发现肿瘤标志物浓度升高但超声正常，也可鼓励医生尽早开始干预。

　　虽然降低卵巢癌死亡率任重道远，但只要想到有那么多研究人员和受试者在为此默默努力，未来还是充满希望的！