多骨纤维性结构不良病因未完全阐明。但近年来有突破性进展。本征患者广泛存在着鸟核苷酸结合蛋白(G蛋白)的兴奋性α亚基(Gs)基因突变,后者导致前成骨细胞增殖和骨纤维发育不良。Gs突变多位于基因编码的RaolC或RaolH部位。