简述注射用三氧化二砷的药理毒理

　　急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病的一种亚型，其重要的细胞遗传学特征是t（15；17）染色体易位，累及15号染色体上早幼粒细胞性白血病基因（PML）和17号染色体上的维甲酸受体基因（RARα），产生异常的PML-RARα融合基因，表达癌蛋白PML/RARα，已知PML/RARα既能阻断细胞分化，又能抑制凋亡。因此，t（15；17）染色体易位产生异常的PML-RARα融合基因可能是APL发病的主要机制之一。体外研究表明As2O3能够诱导NB4细胞株（一种具有典型APL特征的细胞株）和对全反式维甲酸耐药的APL细胞株发生凋亡。实验显示As2O3这种作用是通过降解PML/RARα蛋白以及在mRNA和蛋白质水平上下调抑制基因BCL-2的表达而实现的。

　　注射用三氧化二砷与全反式维甲酸（ATRA）和其它化疗药物无交叉耐药现象，As2O3对ATRA耐药细胞（AR-2，NBR-1及NB4-360）仍有诱导凋亡作用；对于无论有或者无PML-RARα异常的多种肿瘤细胞系也均有抑制生长及诱导凋亡作用，这表明As2O3对肿瘤细胞的作用并不依赖维甲酸的调节途径。

　　目前研究表明，注射用三氧化二砷可能是通过干扰巯基酶的活性，调控癌相关基因的表达以及阻碍细胞周期的进程等途径，发挥其抗癌的生物学效应。

　　动物毒性试验结果表明：比格犬以0.1，0.3，3.0mg/kg连续静脉注射给药30天，低、中剂量组动物在给药末期出现心率下降；高剂量组动物红细胞和血红蛋白均显著降低，停药时进行病理组织学检查见该组动物多数出现肝细胞变性、少数发生肝细胞坏死，肾小球萎缩，肾小球囊内可见嗜酸性细胞和炎性细胞浸润及坏死细胞；睾丸中大部分曲细精管细胞层次减少，精子生成受抑制。