1. 与β-内酰胺类联合应用对金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)、铜绿假单胞菌具有协同作用，并延迟抗药性产生。
2. 与氨基糖苷类联合应用具协同作用，并延迟抗药性产生。
3. 与其他抗生素间不存在交叉耐药性。
4. 骨髓抑制剂与TMP合用时发生白细胞、血小板减少的机会增多。
5. 氨苯砜与磷酸素钠甲氧苄啶胶囊合用时，两者血药浓度均可升高，前者的升高可使不良反应增多且加重，尤其是高铁血红蛋白血症的发生。
6. 磷酸素钠甲氧苄啶胶囊不宜与抗肿瘤药、2，4-二氨基嘧啶类药物同时应用，也不宜在应用其他叶酸拮抗药治疗的疗程之间应用本品，因为有产生骨髓再生不良或巨幼红细胞贫血的可能。
7. 与利福平合用时可明显增加TMP清除，血清半衰期缩短。
8. 与环孢素合用可增加肾毒性。
9. 磷酸素钠甲氧苄啶胶囊可干扰苯妥英的肝内代谢，增加苯妥英的半衰期(t1/2)达50%，并使其清除率降低。
10. 与普鲁卡因胺合用时可减少普鲁卡因胺的肾清除，致普鲁卡因胺及其代谢物NAPA的血浓度增高。
11. 与华法林合用时TMP可抑制该药的代谢而增强其抗凝作用。