本症的发病机制尚未完全阐明有人就钠代谢紊乱发病环节提出4种假说：
1.血管壁对ATI的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。
2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡；低钠饮食亦不能逆转肾性失钠。
3.前列腺素生成过多使肾小管失钠血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。
4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍使氯化物重吸收减少，钠排泄增多导致低钠血症；低钠血症刺激前列腺素E2的生成，并使血 浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高前列腺素E2升高后血管对ATI不敏感因而血压正常。
临床与实验研究对发病机制的认识有了很大的进展，由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl-、Na+的转运障碍所致。对 髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变致使离子转运功能发生障碍 。
正常肾单位髓襻升支厚壁段(图1)对Cl-、Na+再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钠-2氯运载体(bumetanide-sensitivesodium -potassium-2-chloridetransporter，NKCC2)进行的。由于细胞内Na+与C1-较细胞外低NKCC2将Na+K+2Cl-运转入细胞内仍维持电中性 上皮细胞的基侧膜上有Na+-K+-ATP酶能把过多的Na+泵出细胞外，进入血液另外还有肾脏特异性基侧氯通道 (kidneyspecificbaselateralchannel，CIC-kb)把Cl-泵出细胞外，经血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP调节钠通道(ATP-regulatedpotassiumchannel，ROMK) NKCC2的转运速率是由ROMK对钠再循环进行调节，即ROMK为NKCC2提供有效的K+浓度，保证管腔的正电位。