管坤良教授Nature子刊揭示Hippo信号新机制

　　来自加州大学圣地亚哥分校、哈佛大学的研究人员发表了题为“YAP mediates crosstalk between the Hippo and PI(3)KCTOR pathways by suppressing PTEN via miR-29”的文章，证实YAP通过miR-29抑制PTEN介导了Hippo与PI(3)KCTOR信号通路之间的串扰。相关成果发布在11月11日的《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上。

　　文章的通讯作者是早年毕业于杭州大学的管坤良教授，管教授主要从事细胞生长调控、肿瘤生物学以及神经生物学的信号转导途径等方面的研究，他曾荣获过包括美国“麦克阿瑟天才奖”在内的多项荣誉，现任加州大学圣地亚哥分校教授，浙江大学生命科学研究院兼职教授、共同院长等职务。

　　Hippo信号转导通路是几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明，这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，特别是与癌症的发生密切相关。因而这一通路的研究不但是发育生物学的重要课题，而且对人类疾病的治疗具有指导意义。

　　YAP是Hippo信号通路下游的效应因子,从果蝇到哺乳动物高度保守。YAP能够进入细胞核,与核内的转录因子相互结合,启动下游靶基因的转录，促进器官生长。然而目前对于这一调控的分子机制还不是很清楚。

　　在这篇文章中，研究人员证实YAP激活了细胞生长的重要调控因子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)。在YAP对mTOR的调控中，mTOR上游负调控子PTEN起关键性作用。YAP通过诱导miR-29抑制PTEN转录下调PTEN表达，转而激活了mTOR信号通路。最后，研究人员证实YAP调控PI(3)KCmTOR信号控制了细胞的大小、组织生长和增生。

　　新研究揭示了Hippo与PI(3)KCmTOR信号之间的功能性相关性，为在器官大小调控中协调这两条信号提供了分子基础。

　　目前，针对Hippo通路的研究已经成为国际上的热点。国外许多著名的实验室都在从事该领域的研究，他们通过大规模的遗传学筛选，获得了大量参与该通路调控的新基因信息。有关Hippo通路新调控机制的文章，发表速度之快、质量之高，令人惊叹。

　　管坤良教授课题组与国内外的研究人员展开合作，在该领域做出了一系列的突出成绩。不久前其与浙江大学生命科学院的研究人员合作获得了G蛋白偶联受体信号介导的Hippo-YAP途径新机制，这项研究指出了调控Hippo途径的外信号，也证明了Hippo-YAP途径是GPCR下游关键信号分支。相关成果公布在Cell杂志上。此外，在近期的一篇JBC文章上，课题组还揭示了Hippo肿瘤抑制信号中一个关键的因子TAZ的调控新机制，表明TAZ也在调控对PI3K信号做出反应的组织生长和肿瘤形成中发挥了作用。

　　作者简介：

　　管坤良

　　1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士;复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N.Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。