精准示踪！“看清”血管发育过程

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心肌梗死是临床上常见的心血管疾病，具有极高的致死、致残率。其病因主要是给心脏供血的冠状动脉发生梗阻后，导致大片心肌细胞死亡，而死亡的心肌细胞基本无法再生。为治疗心肌梗死，医学领域逐渐形成两条研究思路，即产生新的血管以增加心脏供血和直接产生新的心肌细胞。那么，它们在体内来源于哪里，又是如何产生的？

围绕这些科学问题，在国家自然科学基金重大研究计划“血管稳态与重构的调控机制”支持下，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员周斌带领团队开发了多种遗传示踪工具，对心血管细胞的发育起源进行了探索，取得一系列重要进展。

周斌介绍，目前研究细胞命运主要采用“细胞示踪技术”，其原理是通过遗传改造在某种细胞中表达一种来自噬菌体的Cre重组酶。Cre酶可以特异性识别一段DNA序列（即loxP位点）发生同源重组反应，从而实现对特定细胞的遗传标记。由于这种标记是在DNA水平上，所以无论被标记的细胞是否发生命运变化，这种标记都是永久性的。

“有了这一工具，我们就可以研究冠状血管或心肌细胞的来源，观察体内细胞的分化或增殖过程。”周斌表示。

传统观点认为，胚胎时期冠状动脉已经形成，而出生后的冠状动脉是由胚胎早期形成的冠状动脉扩增而来。利用新的细胞示踪技术，周斌团队发现，出生后很大一部分冠状动脉由心内膜细胞分化而来，这提示心内膜细胞是心梗后血管再生治疗的潜在靶点。这项工作于2014年发表在《科学》上，并入选2014年中国科学十大进展。

该团队的另一项工作围绕长期存在的心脏干细胞争议展开。他们发现，哈佛大学医学院Piero Anversa团队曾报道c-Kit+干细胞能形成心肌细胞的证据存疑。“在体内，c-Kit+不仅在干细胞中表达，也在少量心肌细胞中表达，这可能导致示踪结果出现假阳性。”周斌说。

该团队利用新重组酶Dre，结合Cre-loxP建立双重组酶系统，实现体内细胞的精准示踪，解决了造成假阳性的非特异性标记问题。由此，他们严谨地证明了成体哺乳动物体内新的心肌细胞是由原有的心肌细胞增殖而来，而不是由心脏干细胞分化而来。这项工作2018年发表在《循环》上，解决了心脏干细胞研究近20年的重大争议问题，为心血管领域开辟了新的研究方向。

该团队还发展了双重组酶介导的细胞增殖示踪技术、创立邻近细胞示踪技术等。其系统性研究工作突破了细胞示踪技术的时空精度极限，实现了对血管稳态与重构理论的精准认知。

哺乳动物小鼠冠状动脉有两个不同的发育起源（研究团队供图）