精神疾病转录组分析Science揭示转录组变化的遗传基础

　　大多数医学疾病在组织，器官和体液中都有明确的物理特征。但是，精神疾病并不是由这种病理所定义的，它们是由行为所决定的。这就造成了精神障碍如精神分裂症和自闭症的定义特征一直存在争议。

　　加州大学洛杉矶分校的一项研究通过分析来自患有自闭症，精神分裂症，双相性精神障碍，严重抑郁症或酒精中毒的已故受试者大脑中700个组织样品的RNA，将其与来自没有精神障碍的大脑的样品进行比较，分析了患病脑组织内基因表达如何变化。

　　他们发现自闭症，精神分裂症和双相障碍在分子水平上具有一些共同的物理特征，尤其是大脑中基因表达的模式。研究人员还指出了这些疾病基因表达的重要差异。

　　这一研究成果公布在2月8日的Science杂志上。

　　领导这一研究的加州大学洛杉矶分校自闭症研究与治疗中心主任，神经病学，精神病学和人类基因学教授Daniel Geschwind说：“这些发现提供了这些疾病的分子病理学特征，是一大进步。接下来的主要挑战是了解这些变化是如何产生的。”

　　研究表明，遗传物质的某些变化会使增加精神疾病的风险，但仅有DNA并不能说明整个问题，因为身体中的每个细胞都含有相同的DNA。另一方面，RNA分子通过“读取”DNA中包含的指令，在身体不同部位的基因表达中发挥作用。

　　之前的研究指出某些疾病的遗传风险因子之间存在重叠 ，例如，双相型精神障碍和精神分裂症，但在各种精神障碍患者大脑中的基因活动发生了变化。

　　为了解释这个问题，研究人员收集了以前发表的关于五种精神疾病患者尸检大脑中RNA转录物的基因芯片研究以及对照的数据。然后，他们分析总共700个大脑的样品，首先看看与对照组对比，患者的基因是否有过多或过少的不挨刀，其次，这些差异基因表达模式是否被共同在五种疾病之中。

　　接下来，通过network analysis，研究人员找到了一组称为模块modules的基因表达变化，这些基因倾向于一起转录。在双相障碍或精神分裂症患者的大脑中，小胶质细胞（大脑的免疫细胞）和星形胶质细胞（参与炎症反应，突触维持和其他功能的神经胶质细胞）相关的模块基因发生了上调；而在自闭症患者的大脑中，小胶质细胞模块基因（而不是星形胶质细胞模块基因）发生了上调。Geschwind认为，在这三种情况下，这些模块的上调表明了某种炎症反应。

　　此外，研究人员还独立收集了来自PsychENCODE的RNAseq数据，用于分析自闭症，精神分裂症或躁郁症患者大脑中的RNA水平，结果证实与上述研究结论一致。

　　最后，研究人员发现了基因差异表达和特定单核苷酸多态性（SNPs）之间的对应关系，这表明这些转录组变化具有遗传基础。

　　Geschwind指出为，仔细观察人脑组织中的RNA可以提供这些精神疾病的分子特征。

　　“我们发现这些大脑中的分子变化与潜在的遗传因素有关，但我们还不了解这些遗传因素如何导致这些变化的机制。因此接下来我们还需要进一步分析其机制，希望能从中找到改变这些结果的方法。”