（四）维甲酸对肿瘤的诱导分化作用
维甲酸（retinoic
acids，RA）又称视黄酸或维生素A酸，是维生素A的衍生物。它由环己烯环、侧链和极性基团三部分组成，由于极性基团及侧链部分不同，维甲酸包括多种同分异构体，其中最重要的是13-顺式维甲酸（13-cis-RA）、全反式维甲酸（ATRA）和9-顺式维甲酸（9-cis-BA）。机体内一定浓度的维甲酸可调节细胞的增殖、分化、成熟，是机体正常生长发育和各种生理活动必不可少的重要因子。RA对多种肿瘤细胞有诱导分化作用，尤其是对急性白血病具有较高的疗效。
维甲酸由胃肠道吸收后经氧化形成ATRA，通过扩散进入细胞与胞内维甲酸结合蛋白（cellular retinoic acid binding
protein，CRABP）结合后有2种去路：一是被位于光面内质网上的细胞色素P450酶系氧化破坏；二是通过异构酶的作用，转化为11-cRA，
13-cRA及9-RA。ATRA及顺式维甲酸进入细胞核内，与核维甲酸受体结合。维甲酸受体属于核受体超家族，包括RAR和RXR两类，均由α、β、γ
三个亚型构成，每个亚型均有一个以上的异构体。这些受体形成RAR-RxR异源二聚体或RxR-RxR同源二聚体。维甲酸活化的受体与维甲酸响应元件（retinoic
acid response element，RARE）结合，以时间、剂量依赖的方式调节靶基因的表达，从而调节细胞的正常分化。
RA对多种肿瘤细胞有诱导分化作用，对急性早幼粒细胞白血病的作用尤为突出。APL是造血细胞分化阻滞在早幼粒阶段的异质性肿瘤。其中t（15；17）易位后导致PML（promyelocytic
leukemia）与RARα基因融合，90％以上的APL患者具有PML/RARα融合基因；其余为t（5；17）、t（11；17）等易位形式。
PML/RARα融合基因是导致APL的功能基因，PML/RARα融合蛋白结合DNA并与核共同抑制因子及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）形成复合体，
HDAC促使组蛋白去乙酰化，组蛋白与DNA牢固结合，抑制目标基因的转录。ATRA与融合蛋白分子的维甲酸受体部分结合，释放核共同抑制因子复合物，促使组蛋白乙酰化，进而组蛋白与DNA解离，开放目标基因的转录，细胞分化成熟。ATRA还通过激活Caspase，降解PML/RARα融合蛋白，解除转录抑制作用，细胞得以进一步分化成熟。最近研究表明，PML/RARα融合蛋白与目标基因结合后，还能募集DNA甲基化酶，导致目标基因沉默，维甲酸部分地解除甲基化，诱导低水平的目标基因表达。
RA对几种实体瘤也呈现出明显的诱导分化作用。如Rutka等（1988）证实ATRA和13-cis-RA对人胶质瘤细胞系U 343
MC-A具有诱导分化效应。经其处理后U343MC-A细胞增殖减慢，并出现了特异的形态学改变和GFAP含量的增高。Steck等（1990）证明RA
对多种胶质瘤细胞系具有不同程度的生长抑制作用，RA处理后胶质瘤细胞的表皮生长因子受体的活性降低。
维甲类进行诱导分化治疗时有一些共同的副作用，但多数反应较轻，偶尔也发生过严重的甚至致命的反应。特别是对APL患者，ATRA和9-cis-RA最常见的副作用是注射后数小时发生头痛，粘膜炎也是最常见的不良反应之一。此外，RA还存在耐药性问题。
（五）其他诱导剂
l．二甲亚砜（DMSO）
为无色液体，是较早发现的一种分化诱导剂。20世纪70年代初，首次在体外观察到DMSO可诱导小鼠红白血病细胞（MEL）分化为正常网织红细胞，增殖停止，并合成血红蛋白。此后，其它实验室相继证明，DMSO对多种癌细胞系有诱导分化作用，如鼠神经母细胞瘤、鼠胚胎癌细胞系、大鼠乳腺癌细胞、人HL-
60细胞系、人类食管癌上皮细胞株、人结肠癌细胞、人直肠癌细胞及黑色素瘤。
2．六亚甲基二乙酰胺（HMBA）
于1976年人工合成，对小鼠红白血病细胞、神经母细胞瘤、黑色素瘤、SHG-44细胞具有诱导分化作用。Marks等（1994）认为HMBA诱导MEL细胞分化是一个细胞周期依赖的过程，主要是通过降低Cyclin A和CDK4以及增加低磷酸化的Rb蛋白而实现。
3．8-氯环腺苷酸（8-Chloro-cyclic-adenosine monophosphate，8-Cl-cAMP）
8-Cl-cAMP是近年发展起来的一种很有价值的分化诱导剂，对恶性肿瘤具有广谱抑制作用（如：白血病、乳腺癌、直肠癌、肺癌、胃癌、纤维肉瘤、神经胶质瘤等）。8-Cl-cAMP通过蛋白激酶A（PKA）发挥促进分化的作用。根据调节亚基（RⅠ、RⅡ）不同，PKA又分Ⅰ、Ⅱ两型，RⅠ能刺激细胞增殖和去分化，RⅡ可使细胞停止增殖并促进分化。恶性肿瘤细胞中Ⅰ型蛋白激酶升高，Ⅱ型蛋白激酶降低，Ⅰ型和Ⅱ型的比值明显升高，因此选择性调节两种蛋白激酶以恢复cAMP受体蛋白的生理平衡，是应用cAMP类似物治疗肿瘤的一个新的理论依据。8-Cl-cAMP及其类似物能选择性地与Ⅱ型蛋白激酶特异性结合，从而提高Ⅱ型蛋白激酶的表达，减少Ⅰ型蛋白激酶的表达，以抑制细胞增殖和促进分化。
4．干扰素
INFα与β可使U937细胞形态趋向成熟、黏附能力改变，NBT还原率增加，对单纯B47和B41的反应从10％上升到47％。rINFγ可使U937细胞分化成熟，增殖受抑，NBT还原率及吞噬发光率明显增高。
5．维生素D
在骨髓细胞、乳腺和结肠上皮细胞等发现有维生素D3受体，维生素D3可降低白血病、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞系的生长，促进细胞凋亡。维生素D3还能降低某些肿瘤的发病率。1，25-二羟基维生素D3是维生素D3的活性形式。已有报道，1，25-二羟基维生素D3能诱导白血病细胞株细胞向单核细胞分化，对人类急慢性髓系白血病细胞也有分化作用。
