细胞制剂治疗肝衰竭首获成功

8月25日，人类干细胞国家工程研究中心主任卢光琇教授团队联合中南大学湘雅医院发布消息称，其“利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝衰竭的安全性临床研究”项目治疗的首位患者，目前生存状况良好，细胞治疗被证明安全有效。

新闻发布会现场。王昊昊 摄

教育部科技查新工作站的查新结果显示，这是全球首例得到人胚胎干细胞来源肝细胞治疗的肝衰竭病人。目前国内外确有关于开发临床级人胚胎干细胞衍生的肝细胞（HPLC）用于治疗急性肝衰竭的动物实验研究文献报道，但关于开发临床级HPLC并将其用于治疗急性肝衰竭的临床研究，国内外尚未见相关文献报道。

教育部科技查新工作站的查新结果。人类干细胞国家工程研究中心  供图

首次从人胚胎干细胞中寻找治肝衰“答案”

统计数据显示，全球约有3.25亿肝炎患者，我国乙肝病毒携带者达1.2亿人，由肝炎引发的终末期肝病患者每年新增超600万，发生急性肝功能衰竭时病死率达50%至80%。

我国每年有数十万肝病患者需要肝移植，但肝源匮乏，其昂贵的手术费用也让普通家庭难以承受。如何更有效地治疗肝衰竭患者，各国的科研人员都在为此努力。

简而言之，胚胎干细胞就是源自第5至7天胚胎中内细胞团的初始（未分化）细胞，它可在体外非分化状态下“无限制地”自我更新。人胚胎干细胞打开了再生医学的新领域，但业界关于人胚胎干细胞的相关临床研究少之又少。

美国国立卫生研究院（NIH）管理的临床研究登记系统数据显示，截至2022年8月24日，全球登记的干细胞临床研究项目共计9283项，其中人胚胎干细胞相关的临床研究仅51项。

中国医药生物技术协会此前发布的一项数据显示，目前我国干细胞临床研究备案项目达111个，其中有10个人胚胎干细胞相关的研究。但这10个研究项目主要涵盖帕金森病、半月板损伤、中重度宫腔黏连等的治疗，只有1项是围绕治疗急性/慢加急性肝衰竭开展的，即前述项目，这也是国际首个人胚胎干细胞来源肝脏细胞治疗肝衰的临床研究。

赶走受损肝脏细胞 细胞制剂“上岗”

卢光琇表示，用于治疗首位患者陈先生的细胞制剂，来源于人胚胎干细胞。这是一种来自受精5至7天胚胎的内细胞团，又被称为神奇的“万能细胞”，能在体外无限扩增，并被诱导分化为人类机体几乎所有的细胞类型，也包括肝细胞在内，因此可为治疗终末期肝病提供稳定、充足的细胞来源。

陈先生在湘雅医院感染科接受治疗。人类干细胞国家工程研究中心  供图

此前的临床前有效性研究已证明，肝脏细胞制剂能显著提高肝衰动物模型的存活率——与对照组仅6.67%的生存率相比，治疗组生存率大幅提升到了68.89% ，同时肝功能和凝血功能得到改善，起到了保护肝脏并促进肝脏细胞再生的作用。

“开展此项临床研究的前提，是我们所拥有的人类胚胎干细胞资源库。”卢光琇说。上述项目使用的肝细胞制剂，就来源于人类干细胞国家工程研究中心。该中心模拟人肝细胞发育过程，自主研发建立高效稳定的人胚胎干细胞来源肝脏样细胞（HPLC）多级定向诱导分化体系，获得的成熟肝细胞效率达95%以上，已完成制剂工艺、细胞生物鉴定、特性分析等各项试验，可替代人体肝细胞；诱导获得的肝脏细胞具备成熟肝脏细胞糖原、尿素、白蛋白等合成分泌功能及CYP药物代谢酶的活性。

“我们采用的干细胞有别于其他类型的干细胞，因为它来自体外受精治疗中获得的人类早期胚胎的内细胞团。”人类干细胞国家工程研究中心副主任林戈说，这种干细胞的特点在于，它既能实现在体外无限扩增，使我们源源不断获得更多种子细胞，又具备多能性，可在合适的条件下分化成其他类型的细胞。“孙悟空有72变，但人胚胎干细胞可以有200多种变化，能分化成神经细胞、胰腺细胞等。”

“移植后的肝细胞，可发挥功能替代作用支持肝组织修复，改善凝血功能，还可以分泌多种因子，促进肝细胞存活和修复；同时发挥免疫调节作用，从多方面协助修复肝脏。”林戈表示，通俗地说，细胞制剂让优秀的肝细胞进入人体，它们既能打败受损的肝脏细胞“上岗”，还能出色地完成工作，促进肝细胞再生等。

肝脏细胞治疗肝衰竭安全且有效

负责该临床研究的中南大学湘雅医院感染科主任黄燕教授介绍，今年5月开始，团队计划招募10名急性或慢加急性肝衰竭患者，目前已对2例患者开展治疗。

来自湖南邵阳的陈先生今年39岁，有乙肝病史近16年。他自2018年起服用抗病毒药物，但2021年底自认为好了就停药了。2022年4月，他开始出现乏力、腹胀、胃口极差、全身皮肤及眼部巩膜重度黄染、尿黄等症状，被诊断为慢加急性肝衰竭，合并有原发性胆汁性胆管炎，病情危重。

今年5月，陈先生因肝衰竭病情进展迅速，连续做了三次人工肝血浆置换治疗，但见效甚微。正当陈先生准备放弃医治，湘雅医院给他带来希望。经过医疗专家组和研究团队评估商议，以及与患者及家属充分知情沟通，陈先生在5月26日、29日接受了两次人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞制剂治疗。

今年8月初，邵阳绥宁县武阳镇，陈先生接到老同学的慰问电话，露出笑容。人类干细胞国家工程研究中心  供图

“肝功能和凝血功能，是临床判定该患者肝衰竭进展的最关键数据。” 黄燕介绍，治疗后，陈先生肝功能中的总胆红素值从最高592.2umol/L，下降到143.4umol/L；凝血功能从严重受损时的PTA低至35.2%、INR值高达2.03，恢复为PTA56.9%、INR1.36；终末期肝病指数MELD评分及肝硬化指数Child-Pugh评分等都有显著改善。

在接受干细胞治疗后1个多月，陈先生各项指标恢复良好，食欲正常，已顺利出院。现在，陈先生的眼球、甲床、四肢都明显褪去了深黄色。他觉得精神状态不错，每天早晚出门散步锻炼，能自行步行一公里多路程到镇上访亲探友，早餐也能吃得下两个鸡蛋加一碗面条。

今年8月初，陈先生的四肢已经明显褪去了深黄色。人类干细胞国家工程研究中心  供图

除陈先生外，第二例患者周先生已于7月18日开展治疗。经细胞制剂治疗，周先生的总胆红素值从最高374.4umol/L，下降到144umol/L；凝血功能从严重受损时的PTA低至32.6%、INR值高达2.01，恢复为PTA55.2%、INR1.39，已于8月24日顺利出院。

患者顺利出院，是否说明细胞制剂彻底治愈了患者？对此，黄燕表示，利用人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞，只是帮助肝衰竭患者度过了最危险的阶段。肝脏本身有再生功能，但在肝衰竭阶段，人的肝脏细胞已经死亡太多，剩下的细胞已不足以维持正常的身体运转。“细胞制剂帮患者度过最危险阶段后，患者的肝功能会逐步恢复。危险期过后，患者仍需对治疗前就有的基础疾病进行维持治疗。”

加快申报细胞制剂治疗肝衰的新药

目前，全世界尚无胚胎干细胞相关细胞制剂上市。林戈透露，人类干细胞国家工程研究中心将加快推进人胚胎干细胞衍生的肝细胞治疗肝衰的新药申报进程，有望给各种原因导致的急性肝功能衰竭患者带来帮助。

黄燕表示，临床研究一般分四期，第一期即当前正在开展的临床工作，主要目的是评价人胚胎干细胞诱导分化的肝细胞治疗急性/慢加急性肝功能衰竭患者的安全性。第一期还将有8名患者接受治疗，如果能够达到治疗预期，团队就会申请第二期、第三期的临床研究，进一步验证细胞制剂的临床可靠性，招募患者或将有几百名，“这可能还需几年时间。”

卢光琇表示，第一期以及后续的二期、三期招募的患者都将免费接受治疗。“临床研究最终完成后，我们会积极申请注册国家药品。我国是一个‘肝病大国’，希望待我们的药品真正面世后，可以将其纳入医保，减轻肝病患者治病压力。”

“未来，团队还将利用人胚胎干细胞，诱导分化出神经细胞、胰腺细胞等，治疗不同的疾病。”卢光琇表示。