维生素D比二甲双胍还神、补充它可以预防多种疾病？

　　在过去的 100 年里，维生素 D 研究取得了许多重大突破和发现。

　　其中 1988 年发现维生素 D 受体和维生素 D 酶系统存在于身体的大多数细胞中，可以诱导数百个基因的转录，导致人们认为大剂量维生素 D 可能有益于预防多种疾病，例如骨骼疾病、癌症、心血管疾病、抑郁症、呼吸道感染、糖尿病等的发生。

　　大量旨在阐明维生素 D 在预防多种疾病方面的作用的大型临床试验应运而生。

　　然而近日发表于 Lancet Diabetes Endocrinol 的一篇 Personal View 汇总了大量研究，却发现：在过去 15 年中，多项关于维生素 D 的随机安慰剂对照试验，涉及大约 80000 名受试者，研究结果并未显示补充维生素 D 使骨折、癌症、心脏病、2 型糖尿病、上呼吸道感染、哮喘和肺结核的发病率显著降低。

　　图片来源：文献截图

　　文献搜索策略和筛选标准：

　　研究者使用关键字 「fractures（骨折）」、「cardiovascular disease（心血管疾病）」、「acute respiratory infections（急性呼吸道感染）」、「asthma（哮喘）」、「tuberculosis（结核病）」、「diabetes（糖尿病）」、「falls（跌倒）」、「cancer（癌症）」 和 「COVID-19（新冠病毒感染）」 进行检索。

　　选择维生素 D3 和 D2 的对照试验，这些试验是双盲、随机和持续超过 2 年的长期试验（呼吸道感染、哮喘和 COVID-19 除外，此类试验一般不会持续很久）。

　　骨折

　　在 10 项涉及约 57000 名参与者的大型前瞻性安慰剂对照研究中，其中五项研究维生素 D 大剂量间歇给药，另五项研究每天给药。对个体的随访长达 5.3 年。

　　在两项大剂量单次给药研究（维生素 D 300000 IU 肌内注射和口服 500000 IU）中，骨折发生率显著增加。第一项研究发现女性髋部骨折显著增加，第二项研究发现在口服 500000 IU 后骨折增加，原因是跌倒增加。

　　五项每日给药研究结果显示每日口服维生素 D 剂量 400 ~ 2000 IU 对骨折发生率没有影响。

　　两项研究的亚组分析，共 28546 名参与者，未能显示维生素 D 治疗的骨折发生率在年龄、性别、种族、BMI、骨质疏松症药物、既往骨折史、维生素 D 的基线使用、补充钙剂或基线血清 25（OH）D 方面有任何差异。

　　最大的研究中的亚组分析结果显示，401 名血清 25（OH）D 浓度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的人的亚组骨折率低于那些水平较高的人。

　　跌倒

　　5 项共涉及大约 55000 人的大型安慰剂对照试验探究了补充维生素 D 的个体跌倒的发生率，试验时间为 2 ~ 5 年。

　　各研究使用的维生素 D 剂量差异很大，分别是每年单次口服剂量 500000 IU，每月 100000 IU，每月 60000 IU，或每日剂量 2000 IU 或 1000 IU。

　　研究发现维生素 D 组和安慰剂组之间的跌倒发生率没有显著差异。

　　癌症

　　5 项共涉及大约 36100 人的安慰剂对照试验探究了维生素 D 对癌症发病率的影响。这些研究中，维生素 D 在预防癌症方面均无显著效果。

　　2019 年对十项研究（包括前述五项）进行的一项荟萃分析显示，维生素 D 对癌症发病率没有影响，但确实发现了维生素 D 降低癌症死亡率的证据。可能机制 维生素 D 可影响免疫系统，但仍有待明确。

　　心血管事件

　　在涉及 31052 名参与者的 4 项大型安慰剂对照研究中，维生素 D 每日或间歇大剂量给药对预防心血管事件没有影响。

　　预防 2 型糖尿病

　　2 项共涉及大约 2900 人的对照试验探究了维生素 D 是否可以延缓 2 型糖尿病发生。一项研究测试了每周服用一次 20000 IU，持续 5 年，而另一项研究则每天服用一次 4000 IU，中位随访时间为 2.5 年，两项研究均未显示对预防糖尿病有任何影响。

　　在第二项研究中对 103 名维生素 D 缺乏症参与者（即血清 25(OH)D 浓度低于 30 nmol/L (12 ng/mL）进行事后分析中，结果发现每日补充维生素 D 可以使 2 型糖尿病病例显著减少。

　　哮喘

　　北美一项随机研究纳入 200 名平均年龄 9 岁、接受低剂量糖皮质激素吸入治疗的高危哮喘儿童，每天给予受试者维生素 D 4000 IU 或安慰剂。结果发现两组受试者出现哮喘严重恶化的时间没有显著差异。

　　另一项研究纳入 400 名平均年龄 40 岁、接受低剂量糖皮质激素吸入治疗的成年哮喘患者，受试者被随机分配接收维生素 D（首剂 100000 IU，后续剂量为 4000 IU 每日一次）或安慰剂，随访 28 周。结果显示两组受试者哮喘加重的发生率没有显著差异。

　　一项涉及 955 名患者数据的 meta 分析，探究了维生素 D 对哮喘患者病情恶化需要使用全身性类固醇的影响。结果显示总体恶化情况减少，亚组分析发现在血清 25（OH）D 浓度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者中，维生素 D 在减少病情恶化方面作用增强。

　　基于新西兰心血管研究的一项事后分析纳入 5110 例有哮喘或慢性阻塞性肺病病史的受试者，其中 402 人为维生素 D 组，373 人为安慰剂组。结果显示两组之间疾病的加重情况没有显著差异。

　　但是在 60 名血清 25(OH)D 浓度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的受试者中，服用维生素 D 的 27 人中有 2 人（7%）病情加重，而使用安慰剂的 33 人中有 23 人（70%）出现病情恶化。

　　呼吸道感染

　　2 项大型试验探究了大剂量维生素 D 对呼吸道感染发病率的影响。

　　在 2020 年一项新西兰研究中，5110 名成年人（年龄 50 ~ 84 岁）被随机分到维生素 D 组（首剂 200000 IU，后续 100000 IU 每月一次）或安慰剂组，随访 1.6 年。结果显示，两组急性上呼吸道和下呼吸道感染的发病率相似。

　　在 2021 年一项澳大利亚研究中，21315 名受试者被随机分到维生素 D 组（60000 IU 每月一次）或安慰剂组，随访 5 年。结果显示，两组急性上呼吸道感染的发生率相似。

　　2021 年发表的一项 Meta 分析涵盖了来自 43 项试验、48488 名患者的数据，发现 23364 名接受维生素 D 治疗者中有 14322 人（61.3%）发生感染，22802 名接受安慰剂者中有 14217 人（62.3%）发生感染，差别具有统计学显著性。

　　亚组分析显示，获益仅限于每日 400 ~ 1000 IU 小剂量维生素 D 治疗和持续时间少于 12 个月的试验。

　　结核

　　蒙古一项纳入 8500 多名儿童的研究发现，与安慰剂组相比，每周使用一次 14000 IU 维生素 D3 未能降低 3 年后结核病阳性率。

　　另一项针对坦桑尼亚接受抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染者（肺结核风险增加的人群）的随机研究也发现，维生素 D 治疗（50000 IU 维生素 D qw 持续 4 周，然后 2000 IU qd，持续 1 年) 未能降低受试者的死亡率、结核病发病率或住院率。

　　新冠病毒感染

　　两项 2022 年结束的前瞻性安慰剂对照试验，均未发现应用维生素 D 对 COVID-19 或上呼吸道感染有任何预防作用。

　　其中一项英国研究中，3100 例血清 25（OH）D 低于 75 nmol/L (30 ng/mL) 的受试者接受维生素 D 治疗，随机给予低剂量（800 IU 每天，1550 人）或高剂量（3200 IU 每天，1550 人），另有 3100 人作为对照。

　　6 个月后，维生素 D 治疗组和无治疗组两组受试者阳性率无差别。但是研究过程中，由于英国国家新冠疫苗接种计划的启动，89% 受试者接种了新冠疫苗，且相当多的基线血清 25（OH）D 低的受试者自行补充维生素 D，可能影响研究结果。

　　另一项挪威研究纳入了超过 34700 名受试者，结果显示服用 400 IU 剂量的维生素 D 6 个月没有降低新冠阳性率和重症感染率。

　　自身免疫病

　　包含 25871 名参与者的为期 5 年的 VITAL 试验结果显示，维生素 D 组比安慰剂组的整体自身免疫性疾病发生率低。

　　讨论

　　本文描述的许多维生素 D 随机对照试验都是在健康和富有的人群中进行的，相当于为并不缺乏维生素 D 的受试者提供额外的维生素 D 补充剂。

　　对这些临床研究中血清 25（OH）D 浓度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者进行亚组分析则显示，应用维生素 D 可降低 2 型糖尿病、上呼吸道感染和哮喘风险。

　　因此，未来的研究需要在医疗条件薄弱（卫生保健服务不足）的人群中进行，这些人群通常维生素 D 浓度很低（即低于 25 nmol/L [10 ng/mL]）、营养不良和慢性病负担高。