综合组学分析中发现的肾脏疾病靶点

　　宾夕法尼亚大学领导的一个团队已经确定了数百个肾脏疾病风险位点，引入了额外的表观遗传、基因表达、单细胞和功能数据，以挖掘遗传关联背后的一些基因、途径和细胞类型。

　　“我们报告了对人类肾功能的遗传决定因素的全面分析，并显示了表观遗传变化介导表型发展的关键作用，”通讯作者、宾夕法尼亚大学的肾病学家、医学和遗传学研究员 Katalin Susztak 和她的同事写道。

　　对于他们于周四发表在《自然遗传学》上的研究，研究人员首先分析了已发表的、公开可用的全基因组关联研究数据，该分析集中在大约 150 万人的肾功能相关变异上。他们的搜索导致了超过 750 种已知的与肾脏疾病相关的变异和 126 种过去与肾脏疾病无关的风险变异。

　　从那里，该团队进行了一系列分析，旨在解释肾脏疾病相关变异的后果，将近 90% 的风险基因座与目标基因与额外的表达数量性状基因座和甲基化数量性状基因座数据联系起来。

　　特别是，研究人员汇集了来自大型研究的 eQTL 谱，例如基因型-组织表达项目，用于跨越 686 个样本的肾脏 eQTL 荟萃分析，他们针对 GWAS 中发现的风险变异进行了设置。

　　同样，该团队结合使用基于阵列的基因分型和甲基化分析来绘制 443 个肾脏样本中的 meQTL 模式，并分析了 57,200 多个单个肾细胞中的单细胞开放染色质特征，以研究基因型、甲基化和调控特征之间的联系在肾脏。

　　作者指出，这些分析一起指出，相对于可追溯到基因表达效应的遗传力，DNA甲基化对肾脏疾病遗传力的影响特别显着。他们还发现对某些肾脏细胞类型、组织或过程的影响增强，包括与新陈代谢或细胞死亡相关的途径，以及对肾脏近端小管的影响。

　　研究人员还深入研究了一个基因座，观察了 17 号染色体上 SLC47A1 基因及其周围的风险变异。他们通过一项包括近 32,300 个外显子组的全表型关联研究来解开肾脏疾病中肌酐转运相关基因的因果关系。对英国生物银行参与者进行测序。该分析以及对 BioMe Biobank 参与者的后续全表型关联研究表明，SLC47A1 中罕见的功能丧失突变与急性肾功能衰竭或透析等肾脏表型有关。

　　该团队通过基因表达、小鼠模型和其他分析来支持这些结果，这些分析强调了随着 SLC47A1 水平下降或缺失该基因的小鼠中出现的肾损伤标志物和肾脏疾病。

　　作者写道：“[W]e 显示了多条趋同的证据，表明 SLC47A1 在肾脏疾病发展中的因果作用，”并指出他们迄今为止的结果表明，与该基因相关的肾脏疾病风险“很可能通过影响毒素摄取而起作用和小管上皮细胞的分泌。”