美国食品和药物管理局批准的酶制备通用法则工业指南

目录

介绍

背景

讨论

酶制剂请愿书

GRAS酶制剂通知

请愿书和GRAS通知准备建议

身份

制造工艺

身份和纯度规格

预期技术效果和用途

摄入量估计值

附加nal信息

肉类和家禽加工中使用的酶制剂

酶制剂公司含有过敏成分

钴ntains否约束性建议

行业指南1
酶制剂:食品添加剂请愿书和GRAS通知的化学和技术数据提交建议

该指南代表了食品药品监督管理局目前对这一主题的想法。它不创造也不合作nfer不代表任何人或对任何人拥有任何权利，不约束FDA或公众。如果方法满足适用法令和法规的要求，您可以使用替代方法。如果你想讨论另一种方法，co联系美国食品和药物管理局工作人员负责实施本指南。如果您无法找到合适的FDA工作人员，请拨打本指南标题页上列出的电话号码。

一.导言

这个文档美国食品和药物管理局食品安全和应用营养中心食品添加剂安全办公室（OFAS）描述了化学和技术数据e时考虑评估酶制剂的食品添加剂请愿书和GRAS通知。

本指南不讨论与微生物学、毒理学和环境相关的数据和信息精神因素。它也不符合考虑用于固定酶的物质的安全性。此类物质应通过食品添加剂申请或食品公司批准联系通知。本指南将根据需要进行更新，以反映酶制剂生产和使用的新发展。

这个文档美国农业部修订并取代了1993年1月发布的指南《酶制剂:食品添加剂的化学建议和GRAS确认书》。

FDA的指导文件包括本指南在内的各项规定并未确立法律上可强制执行的责任。相反，指南描述了机构当前对某一主题的想法，应将其视为仅作为建议，除非引用了具体的监管或法定要求。在机构指南中使用should一词意味着建议或推荐某事，但不一定要求。

二。背景

食品加工用酶制剂公司含有一种活性酶负责食品中预期的技术效果。在某些情况下，酶制剂可能会含有两种或两种以上活性酶的混合物。酶制剂中存在的酶可来自多种生物来源，如植物、动物组织或微生物。从这些来源获得的酶是经过精心配制的最终添加的成分，如稀释剂、防腐剂、稳定剂或其他适用于食品的物质。酶制剂也可以恩泰因公司来源于酶源和生产过程的成分，例如用于培养产生酶的微生物的发酵培养基残留物。酶制剂在食品加工中的使用量很低，并且经常从最终食品中去除或失活。例如，用于将淀粉加工成葡萄糖或高果糖玉米糖浆的酶在糖浆的纯化过程中被去除，而用于烘焙食品的酶在烘焙过程中因高温而失活。

酶制剂可作为seco进行调节下的日常直接食品添加剂联邦法规第21篇，第173部分（21 CFR 173）。食品添加剂的监管状况，包括seco标准食品添加剂，是通过请愿程序建立的。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（“法案”）【21 u . s . c . 348（b）（1）】第409（b）（1）节的规定，任何人都可以提交请愿书，提议发布一项法规。法案第409（b）（2）节【21 u . s . c . 348（b）（2）】规定了食品添加剂申请的法定要求。食品添加剂申请的要求在21 CFR 171.1中有更详细的讨论。

该法案第201（s）节【21 u . s . c . 321（s）】免除了食品添加剂定义中公认安全（GRAS）物质的使用。在预期产地来源证下，物质可被确定为GRAS如果有证据证明其安全性（GRAS标准的“技术要素”）和符合标准的使用条件包括该证据为合格专家所普遍知晓和接受。CFR公司第21章对于被列为GRAS或通过GRAS确认请愿书被确认为GRAS的食品成分的规定。过去，FDA审查过GRAS对酶制剂的确认申请。《美国联邦法规汇编》第21卷第184部分对GRAS确认请愿书的成功审查产生了一项法规。根据该机构的拟议条例（拟议的21 CFR 170.36（62 FR 18938；一九九七年四月十七日；公认安全的物质（GRAS））。

三。讨论

如上所述，酶制剂可以被调节为seco通过上市前批准程序或确定为GRAS的日常直接食品添加剂。在这两种情况下，安全性测定仅限于预期的一氧化碳酶制剂的使用条件。

A.酶制剂请愿书

法案第409（b）（2）节描述了食品添加剂申请的法定要求，包括五个一般信息领域:

添加剂的身份。添加剂的拟议用途。添加剂的预期技术效果。食品添加剂的分析方法。关于添加剂的所有安全调查的完整报告。

21联邦法规第171.1（c）条更详细地描述了食品添加剂申请中需要提供的数据，包括管理信息。酶制剂的食品添加剂申请包含与上述五个基本领域相关的数据和信息。然而，这些领域的具体信息应与酶制剂的性质相一致，除了感兴趣的酶之外，酶制剂还ntain意图最后添加的成分，也可以恩泰恩公司源自酶源和生产过程的成分。与化学问题相关的实验数据应清晰、准确地描述用原始数据和适当的分析方法支持。

如中所述21 CFR 171.1（h）某些数据和信息公司食品添加剂请愿书中包含的信息可以公开披露，而其他数据和信息则不可以。这方面的问题应向OFAS提出。

B.酶制剂的GRAS通知

对安全性的普遍认可可能是ba根据科学程序（21 CFR 170.30（b））或1958年1月1日之前用于食品的物质，根据经验ba基于食品中的常见用途（21 CFR 170.30（c））。通过科学程序确定GRAS需要常识关于该物质及其在预期原产地证书下的安全性整个科学界的使用条件关于直接或间接添加到食品中的物质的安全性。这一决定可以由政府以外的合格专家做出。

美国食品和药物管理局提出了一个自愿通知计划，任何人都可以向美国食品和药物管理局通知其确定物质为GRAS（建议21 CFR 170.36（62 FR 18938；1997年4月17日；公认安全的物质（GRAS））（可在以下网站获取:联邦公报公告-GRAS提案或者GPO网站；如果GRAS通知中提供的数据和信息没有引起安全问题，请搜索62 FR 18938癌胚抗原关于审查时该物质的使用，美国食品和药物管理局向通知方发出信函，声明该机构对通知方的co没有任何疑问结论:该物质是GRAS下的预期co使用条件。

近年来，许多用于食品加工的酶制剂被广泛使用通过GRAS通知计划以科学程序为基础进行评估。GRAS酶制剂公司通告在GRAS豁免申请中，技术信息显示有一个理由有能力的科学家认为酶制剂在预期的环境下是安全的使用条件，以及该信息被科学界普遍知晓和接受的证据。技术信息可能包括但不限于身份、制造方法、规格、使用水平、饮食暴露和毒理学研究。

GRAS通知中的技术信息与食品添加剂申请中的基本相同。然而，FDA鼓励通知者提交oGRAS通知中只有数据和信息摘要，并保留详细记录和原始数据，以备FDA要求时审查。FDA不鼓励在GRAS通知中包含专有信息，因为根据《信息自由法》，这些通知可供公众披露。如果一家GRAS通知公司对于专有信息，通知人应明确指定该信息为机密信息。FDA将审查指定信息，确定该信息是否根据21 CFR第20部分免于公开披露，并根据该决定发布或保护该信息。

GRAS通知还应包括关于通知方依据的任何其他普遍可获得和可接受的数据和信息的讨论，以支持根据预期co对酶制剂进行GRAS测定使用条件以及可能包含的任何信息与GRAS测定结果一致。并非所有GRAS通知都需要相同数量和质量的数据支持。有关为特定情况定制数据包的问题可与机构人员讨论在提交GRAS通知之前。通知人也可以在GRAS通知程序.

四。请愿书和GRAS通知准备建议

A.身份

在请愿书或GRAS通知的“身份”部分，酶制剂的特征应尽可能完整。表征应包括酶、酶源和最终酶制剂的特性和表征。要更改的项目在“身份”项下的考虑如下。

酶的身份

公认名称、系统名称和酶委员会（EC）编号

生物化学与分子生物学全国联盟。

2

其他名称。化学文摘社登记号（化学文摘社编号）（如有）。酶活性、底物特异性和催化反应。其他特性，如比活性、分子量、氨基酸序列以及作为温度和pH值函数的稳定性和活性（如果可用或有必要），以支持酶的特性及其预期用途。通过化学或遗传方法引入的结构修饰，在预期的co

使用条件。可能有助于评估酶是否可能是食物过敏原的酶特性。与潜在致敏性评估相关的信息应符合

与当前科学界的观点一致，可能包括co

考虑酶的来源、酶的氨基酸序列与已知过敏原的氨基酸序列的比较、酶对胃蛋白酶消化的敏感性以及其他相关信息（如有）。

酶源的表征

目前用于食品加工的酶来自动物组织、植物材料和微生物。这些来源应符合mo中概述的原则第6版（2008年）或现行版《食品化学法典》（FCC）中的“酶制剂”（其他要求部分）3。用于生产酶的动物组织应符合适用的美国肉类检验要求，并应按照良好的卫生规范进行处理。用于生产酶的植物材料和用于培养微生物的培养基应该成分的组成在正常温度下，成品食品中不会留下有害健康的残留物使用条件。发酵过程应该是一氧化碳在公司指导下进行受控公司预防一氧化碳的条件可能成为有毒物质和其他不良物质来源的微生物污染。

用于生产酶的微生物应该是taxo名义上确定并显示为否非致病性和非毒性。然而，某些微生物菌株通常会产生一氧化碳我认为没有产毒素菌在二氧化碳环境下培养时可能会产生毒素共同的条件导致毒素合成。当这些微生物被用作酶的来源时，发酵co应调整条件以防止毒素合成，并进行适当的测试以确保最终的酶制剂不会混合毒素含量达到不安全水平。或者，可以对这些微生物进行遗传修饰，使毒素合成中涉及的生化途径失活。这可以通过经典诱变或基因工程来实现。应描述用作酶来源的微生物的身份和安全性的所有相关信息，包括目前和以前在食品或食品配料生产中的使用情况（如果适用）。

附加应提供来自转基因微生物的酶的nal信息4。对于任何引入的DNA来说，这些微生物都应该被彻底表征。引入的DNA来源包括编码感兴趣的酶的基因、任何其他基因（例如编码可选择标记的基因）和基因表达所需的调控DNA序列应该确定压力。编码酶的基因可以来自已知生物、从环境中取样的未鉴定生物，或者通过分子进化（也称为基因改组）从各种来源的基因库中产生。编码酶的基因也可以通过传统方法合成或修饰nal或定点诱变使酶的性质适应特定的食品应用提高酶产量的条件。

宿主微生物也可以通过灭活或删除某些内源基因进行修饰，例如，防止潜在有害seco的合成给我打电话tabolites（如霉菌毒素）或尽量减少其他酶的产生，这些酶可能会干扰目标酶的产生或其在食品加工中的功能。应该描述从GMMs生产酶的所有方法和步骤。

酶制剂的组成

用于食品加工的商业酶制剂通常含有一氧化碳包含一种酶，它催化相应的化学反应负责其技术效果，以及用作稳定剂、防腐剂或稀释剂的物质。酶制剂也可以恩泰因公司源自生产机体和制造过程的成分。为了表征酶制剂，应提供以下信息:

TOS（%）= 100-A-W-D

wher:

A = % ash

W = %水

D = %稀释剂和其他配方成分

酶制剂中使用的稀释剂、稳定剂、防腐剂和任何其他物质的特性和含量。关于seco的信息

酶制剂中可能存在的源自生产生物的基准酶。其他我的残基信息

源自生产生物和用于酶分离和纯化的物质。公司

用于毒理学研究的商业酶制剂和酶批次的总有机固体含量（TOS）。TOS是来自酶源和生产过程的酶制剂中存在的所有有机化合物的总和。

5

TOS的计算方法如下:

B.制造工艺

无论来源材料如何，酶制剂都应按照现行的良好生产规范（cGMP）生产。对于从动物或植物材料（包括组织培养）中获得的酶制剂，应描述来源材料的特征，并描述酶分离和纯化的程序。

对于从微生物中获得的酶制剂，应描述发酵过程，包括所有步骤和co维持正常增长所必需的控制培养物的条件、纯度和遗传稳定性。应描述从细胞材料或发酵液中分离酶的情况（取决于酶是胞内的还是分泌的），包括所有化学和物理处理以及质量控制。发酵和后续下游加工中使用的所有材料（包括消泡剂和絮凝剂，如果使用的话）都应进行标识，并显示其适用于食品加工。

C.身份和纯度规格

酶制剂应不符合mo中提供的酶制剂纯度规格第6版（2008年）或现行版《食品化学法典》（FCC）第3版“酶制剂”注册申请人和通知人应依靠对几批酶制剂的分析来确定co符合规格。应参考质量标准中使用的标准分析方法（如FCC中描述的方法），同时应对非标准方法（如制造商制定的方法）进行验证和描述，并定义活性单位。

从微生物来源获得的酶制剂不应与抗生素、毒素（如蛋白质毒素或真菌毒素）或编码使治疗性抗生素失活的蛋白质毒素或蛋白质的可转化DNA。如果不能根据生产菌株的特性确定这些物质的缺乏，则应进行适当的试验以表明酶制剂不会引起将这些物质保持在生物显著水平。

D。预期技术效果和用途

应详细说明使用或打算使用酶制剂的所有食品或食品组，并描述酶制剂的技术效果。应根据每种食物或食物类别的TOS提供使用水平或水平范围，并以公制单位表示（如每千克食物的TOS毫克数）。

应该说明酶制剂在食品中的去向。酶制剂可被带到食品中或在食用前从食品中除去，或者酶可在食品制备过程中失活（如烘焙）或在最终食品中保持活性。如果从食品中去除了酶制剂，如果可能的话，应估计“消费时”食品中酶制剂TOS的残留水平。

应识别因酶活性而在食品中形成的反应产物，并解决其安全性问题。

E.摄入量估计值

食品添加剂请愿书或GRAS通知应包含酶制剂的膳食暴露估计值，即每日摄入量估计值（EDI）。EDI应该是ba基于食物摄入量和食物中酶的水平。如果无法获得最终食品中的实际TOS水平，可根据以TOS表示的使用水平计算EDI。食品公司的来源应该引用并简要描述消费数据。

动词 （verb的缩写）附加nal信息

A.肉类、家禽和蛋制品中使用的酶制剂

美国食品和药物管理局与FSIS签署了一份谅解备忘录，6该法案规定同时审查拟用于肉类和家禽产品的物质，这些物质是食品和色素添加剂请愿书和GRAS通知的主题。如果酶制剂计划用于肉类和家禽产品，美国食品和药物管理局将批准咨询美国农业部食品安全与检验局（FSIS）与本谅解备忘录一致。

根据谅解备忘录，美国食品和药物管理局根据预期的co评估与物质安全性相关的信息使用条件，而FSIS e评估支持物质使用适宜性的数据。因此，用于肉类和家禽产品的酶制剂的食品添加剂申请或GRAS公告应符合与酶制剂使用的安全性和适用性相关的信息。关于酶制剂使用的适宜性，应提供数据，表明酶制剂将以实现拟议co的预期技术效果所需的最低水平使用使用条件。应该为打算使用酶制剂的每一类肉类和家禽提供这些数据。美国食品和药物管理局将向FSIS提供这些信息，并协调联合审查公司与谅解备忘录一致。

FSIS也是评估9 CFR 590.5中定义的蛋制品配方中物质的适用性。因此，提交给美国食品和药物管理局的食品添加剂请愿书或GRAS通知要求FSIS监管的用于蛋制品的酶制剂应符合关于在蛋制品中使用酶制剂的适用性的信息。

B.酶制剂公司含有过敏成分

酶制剂的食品添加剂申请或GRAS通知应符合ntain有关主要食物过敏源蛋白质的信息，这些蛋白质符合食物过敏原标签和一氧化碳2004年消费者保护法法尔卡。美国食品和药物管理局要求所有美国食品和药物管理局监管的食品标签主要食物过敏原必须披露过敏原的食物来源名称，除非该成分通过申请或通知程序免于贴标签。根据法尔卡帕的说法，一种主要的食物过敏原被定义为下列食物和成分之一蛋白质来源:牛奶、鸡蛋、花生、坚果、大豆、小麦、鱼和甲壳类动物。主要食物过敏原的食物来源名称是牛奶、鸡蛋、花生、特定种类的树坚果(例如杏仁)、大豆、小麦、特定种类的鱼(例如比目鱼)和特定种类的甲壳类动物(例如螃蟹)。

如果一个酶制剂公司来源于主要食物过敏原的蛋白质类，用于通常不含过敏原的食物中在这种过敏原中，这种酶制剂可能属于FALCPA的规定范围，除非它因请愿书或通知而被授予过敏原标签豁免。例如，如果酶制剂是用小麦粉配制的，并打算用于通常不含铬的食品中，就可能出现这种情况ntain小麦蛋白。更多信息食物过敏原标签要求可在FDA指导文件中找到食品标签和营养说明。7