美国FDA已优先受理默沙东Keytruda疗法

　　肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck & Co）近日宣布，美国FDA已受理PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（中文商品名：可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）的一份补充生物制品许可申请（sBLA）并授予了优先审查。该sBLA寻求批准Keytruda一个新的适应症，用于高风险肌肉浸润性前列腺癌（NMIBC）患者的治疗，具体为：作为一种单药疗法，用于治疗不符合膀胱切除术资格或已选择不进行膀胱切除术（切除膀胱）的卡介苗（BCG）无应答、高风险、伴原位癌（CIS）、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者。

　　FDA下设肿瘤药物顾问委员会（ODAC）将在12月17日召开会议对这份sBLA进行讨论。默沙东预计，基于优先审查，该sBLA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年1月份。

　　默克研究实验室首席医疗官、高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes博士表示：“默沙东对膀胱癌患者的承诺是坚定不移的，包括推进研究以满足未满足的医疗需求。高风险、非肌肉浸润性膀胱癌患者有时会做出知情决定，拒绝接受根治性膀胱切除术，或在医学上不符合根治性膀胱切除术资格；对于卡介苗治疗无应答的患者，目前FDA批准的非手术治疗方案有限。我们期待着参加咨询委员会会议，并在FDA审查Keytruda的补充申请时继续与其合作。”

　　此次sBLA基于II期临床试验KEYNOTE-057（NCT02625961）的结果。这是一项多中心、开放标签、单臂试验，队列A入组了102例卡介苗（BCG）无应答、高风险、伴CIS、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者，这些患者不符合或选择不接受膀胱切除术。该研究中，卡介苗无应答高风险NMIBC定义为：尽管接受足够的卡介苗治疗但仍存在持续性疾病，接受足够的卡介苗治疗并经历初始无瘤状态后疾病复发，接受卡介苗单次诱导疗程后病情进展至T1疾病。研究中，患者接受每三周一次静脉输注200mg固定剂量Keytruda治疗，直至不可接受的毒性、持续性或复发性高风险NMIBC或疾病进展。治疗过程中，每12周对患者肿瘤进行一次评估，无疾病进展的患者可接受长达24个月的治疗。主要疗效观察指标为完全缓解（CR，定义为膀胱镜检查、尿细胞学检查、计算机断层尿路造影术成像为阴性结果）和缓解持续时间（DoR）。

　　该研究的数据在2018年10月举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上首次公布：在中期分析时，Keytruda治疗3个月，完全缓解（CR）率为38.8%（95%CI:29.4-48.9）。治疗3个月时的非CR率为55.3%（95%CI:45.2-65.1），这些患者存在持续性疾病（CIS+/-乳头状肿瘤）、NMIBC分期进展（基线CIS+/-高级别Ta进展至T1疾病）或膀胱外疾病。在分析时，CR应答患者中有72.5%的患者持续应答（n=29/40）、25%的患者在CR后出现复发（n=10/40）。一例没有出现复发疾病的患者停止研究治疗并开始替代治疗。队列A中没有患者发展成肌肉浸润性或转移性尿路上皮癌（UC）。在治疗3个月达到CR的患者中，80%的患者CR持续6个月或更长时间。中位缓解持续时间尚未达到（0+到14.1+）。中位随访时间为14.0个月（4.0-26.3个月）。

　　该研究中Keytruda的安全性与之前在Keytruda单药治疗患者中的试验一致。63.1%的患者发生与治疗相关的不良事件（TRAE）。最常见的TRAE（发生率≥5%）为瘙痒（10.7%）、乏力（9.7%）、腹泻（8.7%）、甲状腺功能减退（5.8%）和黄斑丘疹（5.8%）。13例患者（12.6%）出现3-5级TRAE，根据研究调查员评估，一例死亡病例与治疗相关。

　　膀胱癌是美国第六大常见的癌症，大约80%为NMIBC，即癌细胞位于膀胱内或已长入膀胱内腔，但尚未扩散至肌肉或其他组织。NMIBC主要影响男性，与致癌物质暴露有关。患者接受初始手术切除治疗后的复发率很高，超过60%患者将接受BCG免疫疗法。尽管BCG在许多患者中有效，但已观察到耐受性问题，并且许多患者会经历疾病复发。对于BCG治疗无应答、具有持续性或复发性疾病的高风险NMIBC患者，指南推荐的治疗方案为根治性膀胱切除术，即彻底切除膀胱。

　　Keytruda是属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。

　　截止目前，在全球范围内，已有多款PD-(L)1肿瘤免疫疗法获批，其中Keytruda是该领域的领头羊，已批准20多个治疗适应症。

　　上月底，Keytruda获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合卡铂和紫杉醇一线治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，此次批准也是Keytruda在不到一年的时间里在NSCLC治疗方面获得的第三个一线批准，现在该药是中国批准联合化疗用于鳞状和非鳞状NSCLC一线治疗、以及单药治疗NSCLC（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）的首个抗PD-1疗法。