老年痴呆症致病蛋白Aβ42结构得以解析

　　β-淀粉样蛋白（Aβ），39-43个氨基酸组成，是大脑皮质老年斑的主要成分。可溶性二聚体可以有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质，是引起阿尔茨海默病的重要物质。

　　APP序列断裂形成的Aβ是一种未确定功能的跨膜糖蛋白。APP可以被α-, β-γ-蛋白酶分解；Aβ由β-蛋白酶和γ-蛋白酶的连续作用分解产生。γ蛋白酶产生Aβ的C端，切断在APP跨膜区然后可以产生大量39-43个氨基酸的残基亚型。最常见的残基亚型是Aβ40和Aβ42。两者之中，Aβ40更为常见，但是Aβ42与病情更相关。早发阿尔茨海默病被记录到Aβ42增加，这与APP的变化有关。

　　最近，美国伊利诺伊大学（UIC）的研究人员，确定了Aβ42蛋白的分子结构。相关研究结果发表在五月四日的《Nature Structural and Molecular Biology》杂志。

　　本文通讯作者、UIC化学教授Yoshitaka Ishii指出，弄清淀粉样纤维中Aβ42蛋白的物理结构，是了解“它是如何折叠不当，并聚集为有毒斑块”的关键所在。

　　Ishii和他的同事们发现，在淀粉样纤维中的Aβ42蛋白，会形成三平面结构（称为β板片），它们以一种“S”型互相来回翻转板片。他们还发现，蛋白质上的最后一个氨基酸可在第一次S型翻转时，与一个氨基酸形成一种“盐桥”，从而使结构稳定。盐桥是带正电荷和负电荷的分子或一个分子各部分之间的一个键。

　　Aβ42的三维结构明显不同于Aβ40——化学性质相似、更丰富的一种蛋白质，也与阿尔茨海默病有关。Aβ40缺乏最后一个氨基酸，这个氨基酸携带形成盐桥所需的负电荷。

　　Ishii说：“这就解释了为什么Aβ42不与Aβ40相互作用，或将其招募到对神经细胞有毒性的斑块中。”

　　Ishii说：“Aβ42的结构特点和折叠表现，对阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的淀粉样蛋白蔓延，提供了一个新的视角。我们所设计的针对Aβ40的药物，可能对毒性更大的Aβ42蛋白不怎么有效。”

　　Aβ42蛋白的化学性质——尤其是它极端的厌水，为化学家和结构生物学家提出了一个严峻的挑战。Ishii说：“有许多实验室一直致力于这一问题，我的研究生Yiling Xiao阐明了它的结构，我对这项工作感到非常自豪。”Yiling Xiao是这项研究的第一作者。