肝癌仑伐替尼耐药的表观翻译调控机制获揭示

中山大学附属第一医院教授匡铭团队对METTL1介导的m7G修饰在肝癌仑伐替尼治疗耐药的功能与翻译调控机制进行了深入的研究，揭示了仑伐替尼耐药的翻译调控机制。相关研究近日发表于Cancer Research。

肝细胞癌（HCC）是全球第三大肿瘤相关死亡原因，我国HCC发病和死亡人数约占全一半。我国超过70%的HCC诊断时已处于晚期阶段。酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼是晚期肝癌的一线治疗药物。然而，患者难以避免会对仑伐替尼耐药，并进一步导致疾病进展，极大限制了仑伐替尼的疗效及临床应用。探索仑伐替尼耐药的潜在机制并开发新的治疗靶点对于改善HCC患者的预后至关重要。

研究人员首先构建了肝癌细胞的仑伐替尼耐药细胞株，进一步通过蛋白组学测序发现，与亲代肝癌细胞相比，仑伐替尼耐药的细胞株中，介导m7G修饰的甲基催化酶METTL1和WDR4表达水平显著上调。进一步在HCC来源的类器官中发现，对仑伐替尼耐药的类器官呈现出更高水平的METTL1和WDR4。

研究人员在接受仑伐替尼治疗的肝癌患者中也发现，METTL1和WDR4表达水平更高的肝癌患者对仑伐替尼治疗疗效更差，提示METTL1及WDR4介导的m7G修饰在仑伐替尼耐药中具有重要作用。研究人员通过体外细胞实验发现，敲低METTL1能改善仑伐替尼耐药细胞的耐药行为，并进一步通过肝癌水动力模型，皮下瘤模型及原位瘤模型发现，过表达METTL1能促进肝癌对仑伐替尼的治疗抵抗，而干预METTL1的表达则能增强肝癌对仑伐替尼的治疗疗效。

为探讨METTL1介导仑伐替尼耐药的下游机制，研究人员通过TRAC seq，RNC seq和polysome qPCR等翻译组学实验发现，敲低METTL1会显著影响EGFR通路的翻译效率。此外，过表达EGFR会抵消敲低METTL1对仑伐替尼的增敏作用，而联合干预EGFR和METTL1表达则能进一步增敏仑伐替尼的疗效，提示EGFR通路的翻译效率在METTL1介导的m7G修饰对仑伐替尼耐药的调控中起着重要的作用，该研究从表观翻译调控的新角度，首次揭示METTL1及其介导的tRNA m7G修饰，选择性调控EGFR通路的翻译效率，进而促进肝癌对仑伐替尼的治疗抵抗。

该项研究从翻译调控层面为改善仑伐替尼耐药，提高肝癌患者预后提供了新的治疗干预靶点。