肠道微生物加入抗癌斗争

　　2015年，Bertrand Routy还是法国古斯塔夫·鲁西癌症中心的一位博士生，他常去医院收集癌症患者的粪便样本。医生嘲笑他，甚至给他取了个外号：便便先生。

　　但Routy的研究结果发布后，人们停止了对这类研究的嘲笑。研究表明，某些肠道细菌似乎可以提高人们对抗癌治疗的反应。医生也盼望研究者能分析患者的粪便样本，以预测他们是否对抗癌药物产生反应。

　　现在供职于加拿大蒙特利尔大学健康中心的Routy认为：“这是一个新世界。”

　　微生物组革命已经影响了生物医学的方方面面，癌症是这场革命大器晚成的一个。在过去的几十年中，科学家已经将肠道微生物的组成与几十种似乎无关的疾病联系起来——从抑郁症到肥胖症。癌症和微生物也具有一定联系：炎症会影响某些肿瘤，而且一些类型的癌症具有感染性。随着癌症免疫疗法的发展，科学家们正在探索肠道微生物群如何与这些疗法相互作用，以及如何控制这些作用。

　　在小鼠和人类中初步发现肠道细菌可以对抗癌药物产生影响后，科学家开始试图破译其中的机制。许多临床试验正在测试是否可以操纵肠道微生物群，改善治疗结果。

　　一些支持者认为，微生物组策略可能会改变癌症治疗的游戏规则。“这很聪明。”美国MD安德森癌症中心外科医生Jennifer Wargo说。但其他人担心，现在进入临床还为时过早。哈佛大学公共卫生学院流行病学家William Hanage认为这一想法“非常有趣”，但他对目前只提到对微生物组的有利影响而感到担忧。

　　有趣的关系

　　虽然有关微生物对免疫疗法影响的研究近3年才出现，但是探索肠道细菌与癌症关系的历史并不短。上世纪90年代，科学家首次将传染性幽门螺杆菌与胃癌联系起来。从那时起，研究还发现了其他细菌与癌症的发生和发展有关。这些微生物能激活炎症反应并破坏黏液层，保护身体免受外来入侵物的伤害，从而创造出有利于肿瘤生长的环境。另外，它们通过使细胞对抗癌药物产生抗性，促进癌细胞生存。

　　肠道细菌也可以帮助抵抗肿瘤。2013年，由古斯塔夫·鲁西癌症中心的Laurence Zitvogel小组和美国国家癌症研究所免疫学家Romina Goldszmid及Giorgio Trinchieri团队发现，一些癌症治疗依靠肠道微生物群激活免疫系统。

　　Zitvogel小组发现，化疗药环磷酰胺破坏肠道的黏液层后，使一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，激活特定的免疫细胞。对于体内缺乏微生物或用了抗生素的小鼠，药物在很大程度上失去了抗癌作用。

　　Zitvogel决定探索肠道细菌是否影响检查点抑制剂这一类免疫疗法的反应。这类药物通常是靶向细胞表面分子（如CTLA4和PD1）的抗体，通过激活人体的免疫系统对抗肿瘤细胞。但只有20%~40％的患者对检查点抑制剂有反应。

　　2015年，Zitvogel团队证明无菌小鼠对某种检查点抑制剂药物没有反应，并且给小鼠特定细菌后，治疗效果得以改善。

　　美国芝加哥大学癌症临床医生Thomas Gajewski也指出，双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫治疗的反应。这些肠道细菌能提高一些免疫细胞消灭肿瘤的能力。

　　2017年11月，Wargo、Gajewski和Zitvogel在《科学》上发文称，免疫疗法的积极反应与特定的肠道细菌种类有关。

　　为了进一步证实这种关联，研究人员将细菌转移到小鼠模型中。结果表明，移植了“有益”细菌的小鼠，比移植了对免疫疗法无效患者体内细菌的小鼠，肿瘤生长的体积更小。“所有这些结论非常令人兴奋。”波士顿儿童医院微生物学家Neeraj Surana说，“它们为将微生物科学应用到临床治疗提供了可能性。”

　　走向临床

　　研究人员正在证实这种可能性。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学免疫学家Hassane Zarour博士与默克公司合作，收集对检查点抑制剂治疗有反应的患者的粪便细菌，并将其转移到无反应者的肠道中，这一过程被称为粪便微生物组移植。

　　Wargo也在计划进行类似试验。她与美国旧金山帕克癌症免疫疗法研究所和生物技术公司Seres Therapeutics合作，验证粪便移植能否有效重塑无反应者的肠道微生物群。

　　而在一些非癌症疾病中，微生物组移植正在成为主流治疗手段。今年2月，美国传染病协会建议使用这种疗法治疗艰难梭菌肠道感染。但这种方法会有感染致病微生物的风险，因此将细菌移植给患者之前必须仔细筛选捐赠者和粪便样本。

　　目前，微生物与免疫治疗相互作用机制尚不清楚。一个被广泛接受的假设是，微生物通过促进免疫系统激活，从而增强机体对肿瘤的反应。但确切的机制，包括哪种细菌能调节免疫细胞，仍然是一个谜。

　　研究人员希望临床试验解决这个问题。Wargo正在研究细菌代谢物。她的团队希望从患者的粪便和血液中找到能预测治疗效果的特定代谢标志，同时记录参与者的肿瘤和血液中的免疫细胞数量。

　　Gajewski认为，微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子，从而释放免疫反应。他的团队正在测试循环免疫细胞前体是否会在给予小鼠特定细菌时改变其行为。与此同时，该团队正试图确定哪些东西可能会带来积极结果。

　　太早，还是正好

　　鉴于不确定性，一些科学家认为在人体中测试这些方法存在风险。Surana说，一些试验参与者可能会出现副作用。改变个体微生物组的构成也可能导致其他健康问题。

　　粪便移植有很多未知因素。Wargo说，会导致意想不到的结果，包括体重增加和肥胖，“我们需要从中学习”。

　　但目前还不清楚单个菌种是否可以帮助癌症患者，如果能的话，是什么细菌发挥作用。发表在《科学》杂志上的几篇论文都声称不同的细菌能获得较好的治疗结果，即使对相同的癌症和疗法。

　　Wargo说，研究人员观察了法国和美国的癌症患者，饮食或可以解释其中的一些差异。但法国国家农业研究所生物学家Joel Doré提到，样品采集、数据分析和统计方法的差异也可能导致结果偏差。

　　研究人员如果不能找出这些差异的原因，可能无法解释试验的结果。Hanage指出，在开始临床试验前，研究人员应该尝试重现对方的结果，产生一组“有益”微生物。

　　这是微生物组研究的常见问题。麻省理工学院微生物学家和癌症生物学家Susan Erdman认为，通过在不同的环境中进行实验，研究人员才能有新发现。

　　Wargo也表示，医院应该规范采集样本和分析的方法，以及在更大的患者群体中进行验证。

　　研究人员还在分析用两种免疫疗法联合治疗的患者，以确定哪些肠道细菌可以调节对这种组合疗法的反应。Wargo希望肠道微生物群最终能帮助确定哪些患者会对哪些抗癌治疗有反应。“我们能用它来做生物标记物吗？这是一个有挑战的问题。”她说。

　　不过，科学家将会收集更多的样本。这一次，很少有肿瘤学家会对此表示怀疑。Routy说，在癌症治疗领域，“肠道微生物研究已经从被忽视变成超流行”。现在，没有人会嘲笑粪便样本收集者，科学家只需要不辜负自己的声誉就可以了。