肠道细菌诱发致盲眼病

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近日，《细胞》杂志刊发了一项来自中山大学中山眼科中心牵头组织的最新研究成果。他们历时8年，首次发现肠道细菌介导遗传性视网膜疾病，并提出抗菌/肠道基因治疗的全新防控方法。

“我们首次揭示了CRB1基因突变会破坏肠道和视网膜之间的屏障，导致肠道菌移行至视网膜，这颠覆了传统上认为人类眼内无菌的认知。”论文共同通讯作者、中山大学中山眼科中心客座教授魏来告诉《中国科学报》，该研究成果将对遗传性视网膜变性疾病的治疗产生巨大的影响，有望为该领域带来新的治疗机会。

八年磨一剑

遗传性视网膜变性疾病是一类严重的不可逆致盲疾病，多发病于儿童及青少年阶段，约每2000人中有1人患病，迄今几乎无药可医。

“先天性黑矇和视网膜色素变性是遗传性视网膜变性疾病中较为常见的两种疾病。”魏来表示，该疾病的产生和250多个基因相关，其中之一就是CRB1，但具体致病机制此前并不明确。

他说，先天性黑蒙从出生时开始发病，一般一岁前失明；而视网膜色素变性一般成年后开始发病，然后从视力模糊到失明会经历10-20年的时间。“此类疾病易于诊断，却难于治疗。”

为了攻克这一眼疾，8年前，中山大学中山眼科中心研究团队牵头开启了科研攻关。经过多年来的持续努力，终于实现突破：

他们首次揭示CRB1基因突变会破坏肠道和视网膜之间的屏障，导致肠道中的有害细菌进入视网膜，引起致盲眼病——遗传性视网膜病变，并提出抗生素治疗和基因治疗或能有效预防、阻断相关眼病的发生和进展。

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研究概览图。受访者供图

“虽然我们研究的眼病是一个罕见的致盲眼病，但却是年轻工作年龄人群失明的重要原因，同时对于与衰老相关的疾病，如年龄相关性黄斑变性，也具有潜在意义。”论文共同通讯作者、美国国立卫生研究院眼科所临床主任Richard Lee表示，通过证明肠道细菌有可能从肠道进入眼睛，这为我们打开了一个全新的研究途径。

中山大学中山眼科中心主任、医院院长林浩添表示，此次创新成果的突破，是魏来、张峰等教授团队精诚合作、辛勤耕耘结出的硕果，也是中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室在高层次人才创新机制以及眼科领军人才自主培养体系上的独特优势和卓越成效的最好体现。

一个意外发现

“我们的研究是由一个意外发现引发的。”

谈及背后的研发故事，魏来介绍，八年前，一名学生在小鼠实验中发现，对于在无菌环境下出生成长的Crb1基因突变小鼠，其视网膜病变的表型神奇消失，而回归正常环境，小鼠的视网膜病变“卷土重来”。

眼内环境相对封闭，这些细菌从哪里来的？为什么细菌会出现在眼底？又是如何进入视网膜的？这个“意外”意义重大，让魏来团队脑洞大开。

在前期研究中，研究团队发现，过往认为“人眼内部完全无菌”的说法并不准确。他们发现有7种细菌现身于视网膜变性区域，其中多达5种是已知的肠道细菌。于是，魏来团队将目光聚焦于菌群丰富的肠道领域，然而，细菌究竟来自盲肠、结肠、直肠中的哪一部位呢？

“我们搜索到国际上关于CRB1基因表达的文章有上千篇，大多聚焦在眼睛，也有部分关注大脑，但鲜少有人留意到肠道领域。”魏来告诉《中国科学报》，经过大量的排查、验证，最终发现CRB1表达在结肠的肠上皮细胞上。

论文共同第一作者、中山大学中山眼科中心博士研究生彭善珍告诉《中国科学报》，以往研究发现，CRB1基因仅在人类和小鼠的眼睛和大脑中表达，在视网膜和大脑之外的表达情况尚不明确。而研究团队首次发现，CRB1基因还在结肠上皮细胞表达，构建起屏障结构，帮助对抗病原体和有害细菌。

“要在放大上万倍的非常小的组织上捕捉到细菌，简直就是大海捞针”。彭善珍表示，团队通过染色标记的方法让细菌“现身”。实验发现，小鼠肠道的细菌突破了肠黏膜屏障，再进一步突破眼部血-视网膜屏障，最终进入到视网膜。经过全身抗生素治疗把小鼠肠道大部分细菌去掉后，小鼠视网膜病变明显出现了好转。

为治疗趟出两条路

“作为一项基础研究成果，该成果对临床一线最大的意义在于，为CRB1相关遗传性致盲眼病的治疗带来了希望。”论文共同通讯作者、中山大学中山眼科中心教授张峰表示，基于小鼠实验，该研究提出，抗生素治疗和基因治疗或能有效预防、阻断视网膜变性的发生和进展。

“但这只是研究，距离临床实践仍有很长的路要走。不建议遗传性视网膜疾病患者盲目使用抗生素治疗。”张峰强调。

据他介绍，CRB1是一种跨膜蛋白，在两个细胞之间发挥连接作用，可以理解为它能让细胞与细胞“手拉手”紧密相连，发挥屏障作用，一旦基因突变它无法发挥作用，细胞之间的屏障就会出现空缺或者漏洞。研究团队首次揭示肠道菌可以迁移至视网膜，并参与其发病过程。

2013年，魏来作为高层次引进人才加入中山大学中山眼科中心；2019年，张峰加入中山大学中山眼科中心后，开始和魏来建立合作关系。

“在病灶中的细菌是少量的，发现并不是轻而易举的事情，最开始需要耐心细致地将整个视网膜全部切片，一一检测，时间和精力投入很大。”张峰坦言研究过程的艰辛，“我们和魏来团队等开展了一系列排除和验证实验，最终发现是肠道屏障和血-视网膜外屏障的双重屏障结构破坏导致的细菌易位。”

“该成果不仅预示着遗传性视网膜变性疾病治疗思路将发生巨大转变，同时还为‘微生物-宿主免疫’参与其他慢性退行性疾病的发生发展提供新的线索，是跨学科研究领域的重大突破。”眼底病专家、中山大学中山眼科中心眼科急症与眼外伤科主任李涛评价说。

记者了解到，这是中山大学中山眼科中心在《细胞》杂志上发表的首篇论文，也是为中山大学今年建校100周年送上的一份“贺礼”。