股价一夜暴涨50％，Clovis凭借rucaparib重回巅峰

　　在2015年诺贝尔化学奖授予DNA修复机制研究后，PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）重新回归制药研发人员的视野，与PD-1、CAR-T、BTK、IDO……一同成为大家高度关注的热门靶点或疗法。

　　目前全球共有3个PARP抑制剂获批上市，分别是阿斯利康的Lynparza（奥拉帕尼，2014/12/19）、Clovis Oncology的Rubraca（rucaparib，2016/12/19）、Tesaro公司的Zejula（niraparib，2017/3/27）。上市最早的奥拉帕尼由于仅是作为卵巢癌的四线治疗用药，市场份额有限。即便如此，2016年还是取得了2.18亿美元的全球销售收入，2017Q1销售额0.57亿美元（+30%）。

　　Clovis Oncology上市了全球第2个PARP抑制剂，是一家很有故事的公司。Clovis最早重点开发的药物是靶向EGFR T790M突变的CO-1686，同样是大热门，但在与阿斯利康AZD9291竞争first in class身份时候却上演了一个信任坍塌和价值毁灭的剧本。因为临床数据被FDA质疑，公司股价在2015年11月13日一日之内跌去70%，从99美元直接掉至30美元，最终不得不在2016Q1宣布放弃开发CO-1686并裁员35%。

　　CO-1686失败之后，Clovis 才把所有资源押注在PARP抑制剂rucaparib身上，但公司股价下行趋势无法遏制，最惨的时候跌到11.5美元。Clovis一直熬到2016年6月29日才意外等来救星，Tesaro的PARP抑制剂niraparib在一项卵巢癌研究中取得惊人数据，一夜爆红，带动了拥有PARP抑制剂项目的各家公司股票普涨。

　　Clovis自此才凭借rucaparib走上价值重塑之路，等到2016年11月rucaparib被FDA加速批准的时候，股价已恢复到40美元左右，在之后的4个月时间内又慢慢攀升到70美元。这个增长势头一直持续到当初拯救自己的niraparib在2017年3月获批上市。niraparib是首个获批用于铂类药物治疗后疾病复发卵巢癌患者的维持治疗的药物，更宽的适用范围和更高的人气直接打压了Clovis的股价。截至6月18日，Clovis股价调整至60美元。

　　6月19日，Clovis Oncology公布了rucaparib二线及维持治疗晚期卵巢癌患者的确证性ARIEL3 III期研究的一线结果。根据研究者的评估，rucaparib对3个亚组卵巢癌患者的PFS均较安慰剂有显著改善，成功到达主要终点；根据独立中心审查（blindedindependent central review，BICR）的结果，rucaparib相比安慰剂也对PFS有明显改善，到达了关键次要终点。

　　受此消息刺激，Clovis 股价在6月20日盘前交易阶段暴涨46%，从59.74美元直接飙至87.8美元，盘中最大涨幅一度超过50%，最终以87.88美元收盘。一夜之间重回巅峰。

　　ARIEL3是一项双盲、安慰剂对照、III期研究，招募了564例对铂类药物敏感的高分期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者，定义为三个不同的亚组来分析疗效数据，包括：①携带BRCA基因突变的患者，包括胚系BRCA突变和体细胞BRCA突变。②存在同源重组修复缺失（HRD）的患者，包括BRCA突变型以及杂合性丢失的BRCA野生型。③意向性治疗患者，即ARIEL3研究中接受治疗的全部患者。结果如下：

　　由上表可知，对于携带BRCA突变阳性的患者，独立审查中心评估的结果显示rucaparib较安慰剂可使PFS延长近2年。其他各亚组患者的生存数据也与niraparib不相上下。无论是Clovis高层，还是顶级癌症研究机构的专家，对ARIEL3研究的结果都不乏溢美之词。

　　Clovis公司CEO Patrick J. Mahaffy指出：“ARIEL3研究的一线阳性结果强有力地证明了rucaparib治疗铂敏感型晚期卵巢癌患者的潜力。无论是研究者的评估结果，还是独立审查中心的评估结果，都为rucaparib成为晚期卵巢癌患者临床管理的基础药物提供了进一步的证据支持。”

　　德州大学MD安德森癌症中心妇科肿瘤及生殖医学部副主席Robert L. Coleman表示：“这些积极的数据很明确地显示出rucaparib可以延缓晚期卵巢癌患者的疾病复发，较好的安全性结果也提示患者可以更长时间服用rucaparib而获得更大的临床获益。值得注意的是，rucaparib不仅能够维持患者对新近接受的铂类药物的应答，在某些患者中还能强化这种应答，而更彻底地消除残余瘤。”

　　美国国家卵巢癌联盟CEO David Barley评论道：”卵巢癌是最致命的妇科癌症，晚期卵巢癌的治疗选择到目前为止仍非常有限。Rucaparib在临床研究中延缓了绝大部分患者的复发时间，具有临床显著意义，我们对ARIEL3研究的结果感到激动“。

　　基于这些结果，Clovis计划在未来4个月内向FDA提交补充申请，寻求FDA批准rucaparib用于对铂类药物有应答的所有铂敏感型卵巢癌患者的二线治疗以及后续维持治疗，这是与niraparib相同的适应症。受此影响，Tesaro公司股价在盘前交易大跌9.58%。

　　rucaparib的成功更大程度上是印证了PARP抑制剂这类药物可以给卵巢癌患者提供的生存获益。奥拉帕尼也有希望在今年下半年获得FDA批准用于二线治疗卵巢癌，届时患者会有更丰富的治疗选择。我们也期待各家PARP抑制剂在乳腺癌、NSCLC、前列腺癌领域的出色表现。