肥胖会因RalA激活而导致白色脂肪细胞线粒体破碎和功能障碍

　　肥胖已成为一种世界性流行病，大大增加了 2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和其他心脏代谢异常的发病率。在肥胖的发展过程中，白色脂肪组织（WAT）长期扩张，并发生以激素不敏感、炎症、纤维化和细胞凋亡为特征的新陈代谢变化。线粒体在健康脂肪细胞中发挥着重要的代谢作用，肥胖者的脂肪细胞中线粒体含量比瘦弱者少。此外，肥胖者肌肉中的线粒体也支离破碎，因此其线粒体功能会受损，然而，线粒体损伤的驱动因素及其如何导致肥胖症及其多种并发症仍是未知数。

　　近段时间，来自美国加利福尼亚州圣迭戈市加利福尼亚大学圣迭戈分校医学系Wenmin Xia教授及团队报告了肥胖小鼠脂肪细胞中 RalA 基因和蛋白表达及活性的增加，在白色脂肪细胞（而非棕色脂肪细胞）中靶向缺失 Rala 可减轻高频分解诱导的肥胖，旨在揭示肥胖症患者体内 RalA 的持续升高会导致白色脂肪细胞线粒体功能障碍，并对全身代谢产生深远影响。

　　结果显示，啮齿动物摄入高氟日粮后，白色脂肪细胞中的 RalA 会被诱导和激活，而 RalA 的负调控因子 RalGAP 则会被下调。在肥胖症患者的脂肪组织中，RalGEF RGL2 的表达与体重指数呈正相关。在白色脂肪细胞中靶向删除 RalA 可防止肥胖依赖的线粒体破碎，并通过增加能量消耗产生对高密度脂蛋白诱导的体重增加有抵抗力的小鼠。体外研究显示，RalA 通过逆转线粒体裂变蛋白 Drp1 的抑制性磷酸化，增加裂变，从而抑制脂肪细胞中线粒体的氧化功能。

　　通过对 Ralgapb 的脂肪细胞特异性 KO 来构成性激活 RalA 会导致白色脂肪细胞显著增大和脂肪组织质量增加，即使在控制饮食的情况下也是如此。alaAKO 小鼠在高密度脂蛋白胆固醇饮食中的肝功能显著改善，肝脏脂质和葡萄糖生成减少。通过蛋白质组分析比较棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞的线粒体发现，与 WAT60 相比，参与脂肪酸代谢、OXPHOS 和三羧酸循环相关途径的蛋白质在 BAT 中表达量较高。

　　总之，该团队的发现为研究 RalA-Drp1 轴如何调节能量平衡开辟了一条新的思路。