肥胖可怕？别怕，科学家们找到阻止它的“魔剪”技术

　　胖有多可怕？昨天生物探索的头条文章告诉大家：影响因子244.585的神刊揭示10多种癌症与它有关。

　　超重（overweight）和肥胖（obesity）一直是个威胁公众健康的大问题。但是，很多人并不想这样，特别是对于因为基因突变而引发肥胖症状的人而言，这很委屈。

　　12月13日，《Science》期刊发表了一篇题为“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”文章，揭示了一种逆转严重肥胖（severe obesity ）的新招。

　　来自加州大学旧金山分校的科学家们改良了“魔剪”CRISPR技术，利用它提高调控饥饿的基因活性，最终实现了防止小鼠严重肥胖的目标。

　　更神奇的是，这一修改版的CRISPR系统并不会剪切DNA序列。

DOI: 10.1126/science.aau0629

　　基因的一个拷贝“出问题”了

　　人类基因组中的每一个基因都有两个拷贝（分别遗传自双亲）。但是科学家们发现，迄今为止至少有660个基因（其中一个拷贝存在突变）会引发疾病，甚至于有一些是毁灭性的。

　　严重肥胖（severe obesity）也源于这种突变——SIM1或者MC4R都是调控饥饿和饱腹感的关键基因，一旦这两个基因的其中一个拷贝发生突变，则容易导致严重肥胖。

　　这是因为，突变的发生会导致其中一个拷贝无法发挥作用，剩余的另一个基因虽然能够良好运作，但是无法满足机体的需求，即合理控制食物的摄取，最终引发严重肥胖。

　　“我们认为，如果我们能够提高正常的那个基因拷贝的活跃度，让其功能加倍，那么就有可能阻止疾病的发生。”文章作者Nadav Ahituv教授解释道。

　　巧用“魔剪”

　　如何实现这一设想呢？Nadav Ahituv团队将希望寄托于CRISPR技术。

　　他们改变了CRISPR，获得一个新版本——CRISPRa（a的意思是activation，激活）。

　　与传统的CRISPR不同，CRISPRa并不会剪切基因组。它保留有CRISPR的引导系统，能够靶向特定的DNA序列，但是CRISPRa系统用“控制旋钮”（control knob）取代了CRISPR的“分子剪刀”。

　　简单点讲，当CRISPRa发现目标，它会提高该目标基因的活性，并不会剪切它。

图片来源：MELETIOS VERRAS/SHUTTERSTOCK.COM

　　防止肥胖

　　“武器”改造好了，科学家们开始了真正的试验：

　　他们利用病毒传递系统将CRISPRa注入小鼠大脑中调控饥饿的区域，这一区域被人为改造过，SIM1或者MC4R基因只含有一个正常拷贝。

　　结果显示，接受CRISPRa治疗的小鼠表达出更多的SIM1 或者MC4R，且水平与正常小鼠SIM1、MC4R表达水平相当。

　　更让研究团队惊喜的是，虽然突变小鼠的SIM1基因有一个拷贝有缺陷，但是在接受CRISPRa治疗（4周大的时候）后，小鼠的体重一直维持在健康水平。而反观那些未接受治疗的突变小鼠，它们的体重自6周大的时候就开始飙升，等长至第10周，已经属于严重肥胖了。

　　经CRISPRa治疗过的小鼠比对照小鼠体重轻30%-40%，且影响是长期的。这意味着，科学家们找到了长期控制体重、且不需要改变基因组序列的方法。

　　有望预防其他疾病

　　相比于传统的CRISPR，CRISPRa在治疗疾病的应用中表现出很大的优越性。

　　首先，即便同样有脱靶效应，CRISPRa似乎不太可能造成其他隐患，因为它不会永久性基因序列。

　　而且，已有研究表明，使用CRISPRa靶向启动子、增强子（调控基因何时、何地表达的非编码区基因），似乎能够防止脱靶效应。

　　研究人员还指出，CRISPRa可以用来治疗其他类型的基因疾病。“虽然这一最新的研究集中于肥胖，但是这一系统可以应用于其他由单个基因拷贝突变引发的疾病。我们的方法展示了针对多种疾病的治疗潜力。” Nadav Ahituv解释道。