肿瘤免疫细胞治疗：从梦想走进现实

　　2016年03月28日，深圳特区报A13，科普周刊版面介绍了深圳免疫细胞治疗部分龙头企业目前所开展的肿瘤免疫治疗业务，采访了恒瑞源正周向军博士及汉科生物张明杰博士；详见以下报道：

　　免疫细胞治疗是继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗方法，已被公认为二十一世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途、目前唯一有希望完全杀灭肿瘤细胞的手段，各大药企和科研机构也纷纷开展有关研究。据不完全统计，全国从事免疫细胞治疗研发的企业已有上百家，而深圳免疫细胞治疗企业正是其中的龙头。

　　多种免疫细胞治疗技术已经在临床上应用，许多肿瘤患者的生活质量因此得到提高、寿命得到延长，百年前科学家的梦想正在变成现实。

　　免疫治疗为肿瘤患者带来新曙光：

　　肿瘤的传统疗法包括手术、化疗和放疗。但是这些疗法都具有局限性：手术常因癌细胞浸润到邻近或转移到远端组织而不能根除；化疗、放疗则受限于对体内其他正常组织的毒性及伤害。近年来流行的靶向疗法可在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。但是，分子靶向药物只能对特定基因突变型肿瘤产生作用，假如靶点肿瘤基因突变就会产生药物耐受性，导致疗效下降，甚至发生严重的不良反应等问题。

　　免疫治疗为肿瘤治疗带来了新曙光。正常人体的免疫系统能够识别和清除肿瘤细胞，但癌症病人特别是晚期癌症病人往往伴有免疫系统受损，从而失去了清除肿瘤细胞的能力。在这种情况下，可以通过激发和增强机体的免疫功能，达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的，这种治疗方法就是肿瘤免疫治疗。

　　免疫细胞治疗是肿瘤免疫治疗中目前最为活跃的一个分支。大量临床研究表明，免疫疗法对各种晚期肿瘤的治疗效果显著，肿瘤免疫疗法也成为当前肿瘤治疗领域前景最好的研究方向之一。

　　过继性细胞免疫治疗可直接抗肿瘤：

　　根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗（也称过继免疫细胞治疗）两大类。

　　肿瘤的主动免疫治疗是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。简单地讲，主动免疫治疗就是通过激发病人本身的免疫细胞达到识别和清除肿瘤细胞的目的。具体是给病人注射具有免疫原性的瘤苗，例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗等。

　　但是，癌症病人的免疫系统通常处于抑制状态，主动免疫达不到清除肿瘤细胞的效果；更为严重的问题是，除了几种和病毒感染有关的肿瘤外，很多种肿瘤的抗原还不明确，瘤苗的开发还存在很多基础问题，过继免疫细胞治疗也就因此显得格外重要。过继免疫细胞治疗在体外激活和扩增病人或其他人的免疫细胞再回输给病人。它不仅可以纠正细胞免疫功能低下，提高宿主的抗肿瘤免疫功能，还能直接发挥抗肿瘤作用。

　　根据输注细胞的抗原特异性，过继免疫细胞治疗又可分为非特异性和特异性两大类。非特异性免疫细胞好比霰弹枪，可以全面提高机体免疫力，而特异性免疫细胞就好比狙击手，能够针对特定的肿瘤细胞发动攻势。常见的非特异性过继免疫细胞治疗方法有淋巴因子活化的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、自然杀伤（NK）细胞等；特异性过继免疫细胞治疗，主要有肿瘤特异性细胞毒性T细胞（CTL）、T细胞受体修饰的T细胞（TCR-T）及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等。

　　深圳聚集免疫细胞治疗龙头企业：

　　据不完全统计，全国从事免疫细胞治疗研发的企业已有上百家，而深圳就聚集了其中约三分之一，可谓全国细胞免疫治疗行业的龙头。

　　曾在美国食品药品管理局（FDA）工作18年的张明杰博士，于2013年回国，创办了深圳市汉科生物工程有限公司，目前主要从事NK细胞治疗研究。

　　他介绍，NK细胞是机体重要的免疫细胞，在抗癌、抗病毒感染免疫中起着重要的作用。但是，人体外周血中NK细胞只占淋巴细胞总量的10%左右；在这些含量很少的NK细胞中，90%左右通常处于休眠状态，如果不受刺激活化，只有10%左右的NK细胞能够行使杀伤功能。传统的NK细胞治疗中，大多是用一些刺激因子和抗CD3抗体联合活化NK细胞。虽然要比直接使用强一点，但如此制备的NK细胞数量太少，NK细胞纯度太低，NK细胞活性太弱，疗效不理想。而汉科生物研发的高活性NK（HANK）细胞，采用活性因子膜嵌合物，在体外特定的培养条件下，它可以刺激NK细胞大量扩增并同时高度活化。“这些高活性的NK细胞就好比体内警察及清道夫，广谱有效，战斗力很强，能够趋向性移动至感染或肿瘤部位，第一时间发挥强大杀伤作用，提高免疫力。”

　　而与国内大多数企业主要开展非特异性的过继免疫细胞治疗研究不同，恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司走的是另外一条技术路径——属于特异性过继免疫细胞治疗的多抗原特异性细胞治疗MASCT（英文全称：Multiple Antigens Specific Celluar Therapy）。

　　恒瑞源正首席科学家周向军博士介绍，MASCT多靶点自体免疫细胞技术应用的是DC细胞和T细胞，既利用DC具有提呈抗原的强大功能，输注回输产生主动免疫，又使经肿瘤抗原刺激活化的DC细胞提呈给CTL细胞，增强肿瘤的特异性，产生被动免疫，直接杀伤肿瘤细胞。多种抗原的使用减少了肿瘤细胞脱靶的机会，增加了特异性T细胞的数量，提高了机体免疫识别功能，有更多的追踪“导弹”杀向肿瘤细胞。其临床研究成果已经在国内外专业杂志发表，安全性和有效性也得到了临床证实，可以增加对肿瘤细胞的杀伤力度并降低肿瘤细胞发生免疫逃逸的可能。

　　MASCT多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术流程图

　　CAR-T和TCR-T是技术发展方向：

　　“人体抗击肿瘤最有效的细胞还是抗原特异性T细胞，这样的特异性T细胞就像导弹装上了全球定位系统，可以精准导航、定位并杀伤目标——肿瘤细胞。但这对于国内外医学界来说都是没有被完全了解的神秘领域。”周向军说。

　　目前，利用抗原特异性T细胞的技术主要有CAR-T和TCR-T技术。CAR-T技术又称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效。而TCR-T技术是将肿瘤抗原特异性的TCR转染到病人的T细胞，赋予病人T细胞识别和杀伤肿瘤细胞的能力，能够弥补CAR-T技术的限制，在实体瘤上有广泛的应用前景。其中NY-ESO-1特异性TCR-T在早期实体瘤临床上取得了非常显著的效果。周向军透露，恒瑞源正在美国建设一个国际水平的TCR-T和肿瘤疫苗创新平台。目前已经在美国和德国引进了4名有丰富药企经验的专家，研发针对胃癌和鼻咽癌的肿瘤特异性TCR-T技术。

　　据了解，自体免疫细胞治疗技术已被列为国家“十二五生物技术发展规划”和深圳市“科学技术发展十二五规划”优先发展和重点支持的项目。

　　2015年8月，深圳市发展和改革委员会批准了由中国科学院深圳先进技术研究院、恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司、深圳市源兴基因科技有限公司等6家单位联合申报的关于个体化细胞治疗“创新链+产业链”融合专项计划，研发课题包括新一代CAR-T细胞技术、MASCT治疗肿瘤的临床研究等。

　　2016年2月，深圳市科技创新委员会和深圳市生命科学与生物技术协会发布了《深圳市细胞治疗研究报告（2016）》（征求意见稿），提出深圳在细胞免疫治疗产业化布局方面，将在全国率先建立并且实施技术标准和行业标准，促进CAR-T

　　等国际领先的技术的临床应用，加快新技术引领，打造一个立足深圳、国内领先的技术含量高的细胞治疗产业，形成深圳市新的经济增长点。可以预期在不久的未来，会有更多免疫细胞治疗新技术研究成果会从实验室研发走向临床应用，用科技造福无数的患者。