肿瘤发病的遗传机理分析（一）

   一、体细胞突变

　　肿瘤可以看作是在个体遗传素质的基础上，尤其是在个体对肿瘤的遗传易感性基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传得来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。发生突变的癌前细胞在一些促癌因素的作用下发展为肿瘤。因此，有人认为，多数为肿瘤可看成是一种体细胞遗传病。

　　在自然界，基因突变是经常发生的，突变如果发生在与细胞增殖有关的基因，就可能导致细胞摆脱正常的生长控制，表现出恶性细胞的表型性状。

　　许多致癌物都是致突变物。它们大多数能引起DNA的损伤。这些损伤可以修复，也可以导致细胞死亡。如果DNA的修复不正常，细胞虽可继续存活，但却成了潜在的癌细胞，例如在着色性干皮病时，细胞由于缺乏DNA修复酶，因而在DNA被紫外线损伤后不能正常切除修复，结果导致皮肤癌发生。

　　肿瘤既然是体细胞突变的结果，则它就起源于单个突变细胞（单克隆)。许多肿瘤细胞群都具有相同的染色体畸变和同工酶，就是肿瘤发生的单克隆学说的证据。

　　两次突变说 一些细胞的恶性转化需要两次或两次以上的突变。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子前突变,也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身，这就是两次突变（击中)说。两次突变说对一些遗传性肿瘤，如视网膜母细胞瘤的发生作出了合理解释。遗传型的视网膜母细胞瘤发病很早，并多双侧性或多发性。这是因为患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，只需要在出生后某个视网膜母细胞再发后一次突变（第二次突变)。就会转变成为肿瘤细胞，故较易表现为双侧性或多发性。非遗传型视网膜母细胞瘤的发生则需要同一个细胞在出生后积累两次突变，而且两次都发生在同座位，因而概率很小，因此发病较晚，不具有遗传性，并多为单侧性，但该座位如果已发生过一次突变，则较易发生第二次突变，这也是非遗传型肿瘤不是太少的原因。

　　一些学者认为，体细胞癌变并不一定有基因结构的改变，当基因以外的物质或因素如蛋白质、RNA、生物膜发生了改变，而这些改变也能使与生长、分休有关的基因异常关闭或启动，此时，细胞也能转化为癌细胞，这一观点称为基因外调节学说。近年来对遗传印记的研究表明，基因的修饰如甲基化也能影响肿瘤有关基因的表达，从而促进细胞的转化。

　　二、癌基因

　　与肿瘤发生相关的基因可分为两大类：一类称为癌基因（oncogenes),它们能促进细胞的生长和增殖；另一类称肿瘤抑制基因（tumor-suppresor gene)或抑癌基因，它们能调节细胞的生长和分化而抑制肿瘤的发生。这两类基因的作用正好相反。它们的异常，或增强细胞生长和增殖，或去除正常的生长抑制，结果都会导致肿瘤发生。

　　癌基因：在致瘤病毒、人体和动物肿瘤都发现了能导致细胞恶性转化的核酸片段，称之为癌基因。来自病毒的称为病毒癌基因（v-onc)，来自细胞的称为细胞癌基因（c-onc)或原癌基因（proto-oncogene)，它们具有转化的潜能，可被激活成为癌基因。后来发现从酵母菌到人类的正常细胞几乎都有与之类似的片段。这种进化上的高度保守性表明它们具有重要的生物学意义。

　　最早发现的病毒癌基因是鸡Rous肉瘤病毒的v-src基因，以后又发现了与之同源的、见于正常鸡细胞的细胞癌基因（c-src)。许多癌基因都以最先见于的病毒来命名，如见于猴肉瘤病毒（Simian sarcoma)的称为sis基因，见于鸟类髓细胞增多症病毒（Myelocytomatosis)的称为myc基因等。最早发现的人类癌基因是H-ras基因，它是通过用人膀胱癌细胞系提取的DNA片段转染小鼠细胞，引起后者恶性转化而证实。以后在其他许多肿瘤和白血病也证明了人癌基因的存在。

　　1．癌基因的功能和分类 已知的原癌基因已近100种，其中许多已定位不同的染色体区带。这些基因与细胞的生长、增殖等基本功能有关。它们或编码生长因子、生长因子受体和蛋白激酶而在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用；或者编码DNA结合蛋白而参与基因的表达或复制的调控（表9－2)。因此，可以按原癌基因的产物将其分为若干类型。如以src为代表的酪氨酸激酶类，以ras 为代表的G蛋白类，以myc为代表的核蛋白类，以sis为代表的生长因子类，以reb为代表的生长因子受体类等。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，但在成体或平时却不表达或表达受到严格的控制，当其发生突变或被异常激活时，产生的癌蛋白在性质或数量上异于正常，就可能导致细胞发生恶性转化。

表9－2 一些重要的癌基因

癌基因 来源 染色体定位 生化性质
信号传导蛋白 　 　 　
abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶
src 鸡Rous肉瘤病毒 20q12-13 蛋白激酶
trk 人大肠癌 1q32 蛋白激酶
H-ras Harvery大鼠肉瘤病毒 11p15.5 GTPase
N-ras 各种人类肿瘤（如神经母细胞瘤) 1p13 GTPase
分泌生长因子 　 　 　
sis 猴肉瘤病毒 22q12.3-13.1 血小板生长因子（PLGF)β链
生长因子细胞     
表面受体     
erb-A 　 17q21-22 固醇受体
核蛋白结合蛋白     
myc 鸡肉瘤 8q24 结合DNA
N-myc 人神经母细胞瘤 2p24 未知