胆囊癌的发病原因及发病机制

　　发病原因

　　胆囊癌的病因尚不清楚，临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患同时存在，最常见是与胆囊结石共存，多数人认为胆囊结石的慢性刺激是重要的致病因素，Moosa指出“隐性结石”5～20年后，发生胆囊癌者占3.3%～50%，国内大宗资料报告20%～82.6%的胆囊癌合并有胆结石，国外报告则高达54.3%～100%，癌肿的发生与结石的大小关系密切，结石直径小于10mm者癌发生的几率为1.0，结石直径20～22mm者的几率为2.4，结石直径，在30mm以上者的几率可高达10%，还有人提出胆囊癌的发生可能与病人的胆总管下端和主胰管的汇合连接处存在畸形有关，因有此畸形以致胰液进入胆管内，使胆汁内的胰液浓度提高，引起胆囊的慢性炎症，粘膜变化生，最后发生癌变，胆囊癌的病因尚不清楚，可能与以下因素有关：

　　 1）.胆石病与胆囊癌的关系胆囊癌患者常合并有胆囊结石，其合并率在欧美为70%～80%，日本为58.8%，我国为80%，胆囊癌好发于易被结石撞击的胆囊颈部，并多发于患结石时间10年以上，故认为胆囊结石与胆囊癌关系密切，结石直径大于3cm者，胆囊癌发病的危险性比直径小于1cm者大10倍，有人认为胆石中含有致癌因子，但缺乏确切的证据，且胆石症患者中胆囊癌发生率仅1%～2%，因此，胆石与胆囊癌之间有无明确的因果关系，目前尚不明确。Strauch从18篇文献中统计胆囊癌与胆石的关系为54.3%～96.9%，Jones报告3/4胆囊癌伴有胆石，Balaroutsos等报告胆囊癌病例77%伴有胆石，Priehler与Crichlow复习文献2000例胆囊癌伴有胆石者占73.9%，动物实验证明从胆酸，去氧胆酸，胆固醇制备的甲基胆蒽(Methyl-cholanthrene)做成丸剂植入猫的胆囊，可以形成胆囊癌，Lowenfels认为胆道肿瘤的发生，与这些脏器的梗阻，感染，致使胆酸转化为更活跃的物质有关，Hill等在2/3的胆石中发现梭状芽孢杆菌，这种细菌可使胆酸脱氧化后转化为去氧胆酸和石胆酸，二者是与多环芳香碳氢化物致癌因素有关物质，胆石可引起慢性炎症，胆囊钙化的瓷胆囊(procellaneousgallbladder)恶变率高，但是，胆囊结石的长期慢性刺激，是否诱发胆囊癌，尚未得到充分的证明，只可以说胆石可使胆囊癌发病率增多，美国印第安人妇女胆石病20年，胆囊癌发病率由0.13%上升至1.5%，Nervi等应用Logistic回归模式计算出胆石患者胆囊癌发生率比无结石者高出7倍。胆囊癌患者中40%～50%有慢性胆囊炎症，有人研究胆囊切除标本发现，胆囊慢性炎症严重组比不严重组的异型细胞增殖和恶性变的比率高；在非癌部位有很高的肠上皮化生率；在癌灶内有类似肠上皮的肿瘤结构，从而认为肠上皮化生是发生癌变的重要病变，胆囊癌的发生可能是：正常胆囊黏膜→慢性胆囊炎(含结石)→肠上皮化生→分化型胆囊癌(肠型癌)的发生发展过程。

　　2）.胆囊良性息肉与腺瘤和胆囊癌的关系Sawyer报告29例胆囊良性肿瘤，其中4例恶变，他复习了近20年文献资料，认为胆囊腺瘤是癌前病变，胆囊腺瘤多单发，有蒂，癌变率约10%，若合并胆囊结石则癌变的危险性增加，有研究发现，直径小于12mm者，多为良性腺瘤；直径大于12mm者，多为恶性病变，所有原位癌和19%的浸润癌有腺瘤成分，从而认为腺瘤有癌变的可能。Yamagiwa及Tomiyama研究1000例胆囊的组织学检查，不含胆石者有4%肠化生现象，含有胆石病例，肠化生者占30.6%，发育异常者69.8%，胆囊癌占61.1%，36例胆囊癌的组织中，发育异常与腺瘤分别为22.2%与8.3%，所以认为肠化生到发育异常到胆囊癌，可能有发病顺序的意义。胆囊腺肌增生症以往认为胆囊腺肌增生症无恶变可能，但近年陆续有胆囊腺肌增生症患者发生胆囊癌的报道，目前已被确认为胆囊癌的癌前病变。

　　3）.胆胰管合流异常与胆囊癌发病的关系Kinoshita及Nagata研究，胆胰管汇合共同通道超过15mm，出现胰胆反流，称为胆胰合流异常，许多作者指出胆胰管不正常的汇合，使胆囊癌的发病率上升，胰胆管汇合部畸形时，胰液长期反流使胆囊黏膜不断破坏，反复再生，在此过程中可能发生癌变，有报道，ERCP检查发现胆囊癌患者中，有16%合并胰-胆管汇合部畸形，Kimura等报告96例胆囊癌经造影证实65例胆胰管合流异常，同时观察65例胆胰合流异常者，16.7%合并胆囊癌，对照组641例胆胰管汇合正常者，胆囊癌发生率为8%，另一组报告胆胰管合流异常者，胆囊癌发生率为25%，正常汇合组635例，胆囊癌发病率为1.9%。

　　4）.其他因素此外，Ritchie等报告慢性溃疡性结肠炎往往伴发胆囊癌，Mirizzi综合征患者胆囊癌的发生率增加，亦可能为病因之一，有报告胆囊癌发病与胆囊管异常或先天性胆管扩张有关。

　　发病机制

　　胆囊癌有多种不同的组织类型，但无一种有其固定的生长方式和特殊的临床表现，胆囊癌绝大多数为腺癌，约占80%，其中60%为硬性腺癌，25%为乳头状腺癌，15%为黏液腺癌，其余为未分化癌占6%，鳞癌占3%，混合瘤或棘皮瘤占1%，尚有其他罕见的肿瘤包括类癌，肉瘤，黑色素瘤和淋巴瘤等。肉眼观察多表现为胆囊壁弥漫性增厚，并侵及邻近器官，偶见乳头状突起向胆囊腔内生长者，胆囊癌的扩散方式主要以局部浸润肝脏和周围器官如十二指肠，结肠以及前腹壁为多见，如胆囊颈或Hartmann袋的肿瘤直接浸润肝总管，则在临床表现和放射影像学检查上很难与胆管癌相鉴别，早期病变可直接浸润到胆囊窝，也可通过血源性播散，经胆囊静脉沿胆囊颈而侵及肝方叶，胆囊壁具有丰富的淋巴管，有利于肿瘤早期向胆囊管，胆总管和胰十二指肠区周围的淋巴结扩散，直至肿瘤晚期，方可见远处转移及经腹腔播散，临床上仅有10%的患者因胆石症行胆囊切除时发现肿瘤局限于胆囊，另有15%早期已侵犯胆囊窝或周围淋巴结，在此期若行扩大性根治手术，仍有治愈的可能，Piehler等(1978)收集文献报道的984例胆囊癌，侵犯肝脏占69%，区域性淋巴结受侵者占45%。75%的胆囊癌可直接侵犯周围脏器，发生频率依次为肝，胆管，胰，胃，十二指肠，网膜和结肠，60%有淋巴转移，远处转移者约占15%，腹膜转移者不到20%，沿神经鞘扩散是肝胆系统癌肿特点之一，在进展期胆囊癌患者中有近90%发生神经侵犯，是本病引起疼痛的主要原因。

　　胆囊癌的病理分期：1976年，Nevin等首先提出了原发性胆囊癌的临床病理分期和分级方案，其依据是胆囊癌组织浸润生长和扩散的范围以及细胞的分化程度，由于其简便实用，很快为广大外科学者认同并广泛采用，具体分为5期3级，方案如下：

　　分期：

　　Ⅰ期，癌组织仅限于胆囊黏膜；

　　Ⅱ期，癌组织侵犯胆囊黏膜和肌层；

　　Ⅲ期，癌组织侵及胆囊壁全层，即黏膜，肌层和浆膜层；

　　Ⅳ期，癌组织侵犯胆囊壁全层并有淋巴结转移；

　　Ⅴ期，癌组织直接侵犯肝脏或有肝转移，或者有任何器官的转移，

　　分级：

　　Ⅰ级，高分化癌；

　　Ⅱ级，中分化癌；

　　Ⅲ级，低分化癌，分期和分级与预后单独相关，分期和分级的相加值与预后有明显的相关性，数值越高，预后越差。

　　国际抗癌联盟(UICC)于1995年公布了统一的胆囊癌TNM分期标准，成为全面衡量病情，确定治疗策略和评估预后的重要参考(表1)，研究表明，行胆囊癌根治性手术后，Ⅰ，Ⅱ期肿瘤的生存曲线无明显差异，累计生存期均明显长于Ⅲ，Ⅳ期患者，影响胆囊癌预后的因素很多，如组织分级，病理类型等，但以病理分期最为重要，此外，正确判定胆囊癌的TNM分期在制定手术方式，辅助治疗计划时非常必要。