针对 HIV-1 感染的联合抗逆转录病毒疗法 (ART) 可降低血浆病毒水平，从而使病毒血症的临床检测结果呈阴性。由于剂量反应关系和药物协同作用中意想不到的协同作用，ART 完全抑制新的感染事件，阻止病毒进化和疾病进展 ( 1 )。然而，由于 HIV-1 存在持久的潜伏库，ART 无法治愈，即使采用最佳 ART，其半衰期也足够长，足以保证终生持续存在（2）。几周内，ART 的中断会导致病毒血症反弹，随后疾病进展为致命的免疫缺陷。因此，终身ART是必要的。在 20 多岁时感染 HIV-1 的人将面临 50 至 60 年的持续接受多种抗逆转录病毒药物的治疗。围产期感染的儿童面临终生治疗。因此，迫切需要一种治疗方法，从实际意义上讲，这相当于防止 ART 中断后病毒反弹。目前的工作重点是消除水库。
潜伏病毒库主要由静息记忆 CD4 + T 细胞组成，这些细胞携带转录沉默的原病毒，不受 ART 或免疫反应的影响 ( 2 )。尽管其他储存库可能存在于中枢神经系统和其他地方，但静息 CD4 + T 细胞中的储存库很容易在所有 HIV 感染者的血液样本中得到证实，并为 HIV-1 持久性的标志特征提供简单、连贯的解释：几十年来，在组织、潜伏期和克隆性中广泛分布（2）。必须在淋巴细胞在静息状态和激活状态之间进行基本转变的背景下理解潜在储存库的建立。遇到抗原会驱动静息 CD4 + T 细胞转化为淋巴母细胞，淋巴母细胞增殖并分化为效应细胞。这种胚细胞转化涉及体积和代谢活性的大幅增加、基因表达的广泛变化以及进入细胞周期。在免疫反应结束时，大多数激活的细胞死亡，但一小部分细胞存活并恢复到静息状态，成为长寿命的记忆细胞。
HIV-1启动子含有激活依赖性宿主转录因子激活T细胞核因子（NFAT）和核因子κB（NF-κB）的保守结合位点，表明HIV-1和相关病毒进化为在激活CD4中复制+ T 细胞，能够通过生物合成产生病毒颗粒。大多数受感染的淋巴母细胞很快就会死亡，但在产生足够的病毒来维持感染之前不会死亡。模型表明，当激活的细胞在恢复到不允许病毒基因表达的静息记忆状态的过程中被感染时，可能会建立潜伏感染状态，这部分是由于 NFAT 和 NF-κB 的隔离（2）。然后，细胞通过维持免疫记忆的正常机制持续存在。在此模型中，HIV-1 潜伏期是正常免疫生理学的结果。随后的细胞激活可诱导潜伏的原病毒，如果 ART 中断，则会导致病毒血症反弹。
少数接受 HIV-1 共受体 CC 趋化因子受体 5 型 (CCR5) 缺失纯合捐献者造血干细胞移植 (HSCT) 的患者已获得治愈 ( 3 )。造血干细胞移植具有很高的死亡率，并且只有在需要治疗其他致命恶性肿瘤时才能进行。在报道的 HIV-1 治愈病例中，宿主来源的免疫细胞，包括潜伏感染的细胞，通过预处理方案和移植物抗宿主病 (GVHD) 以不依赖于病毒的方式被消除，这两者共同作用可导致宿主几乎完全替代含有 HIV-1 抗性供体细胞的白细胞。任何幸存的受感染宿主细胞释放的病毒无法在构成重建免疫系统的抗 HIV-1 的供体来源细胞中复制。
三个有趣但不成功的 HIV-1 感染者 HSCT 病例使用了 CCR5 野生型供体 ( 4 , 5）。移植后继续进行 ART 数年，以防止供体细胞感染 HIV-1。重建后，宿主免疫细胞的含量≤0.001%。假设潜伏感染的宿主细胞被消除的程度与未感染的宿主细胞相同，则受感染的细胞数量减少了 100,000 倍。受感染细胞的检测结果呈阴性，并进行了分析治疗中断（ATI）。最初，病毒血症仍未检测到，但在 ATI 后 2.8、7.4 和 7.9 个月时，这三名接受者观察到病毒血症突然呈指数反弹。在这些时间间隔内，由于缺乏 ART 且 GVHD 消除了宿主淋巴细胞，几乎无法阻止病毒复制。对延迟反弹的最简单解释是少量潜伏感染宿主细胞的持续存在，其中之一最终被激活。反弹病毒是单系的，这与单个潜伏感染细胞的重新激活一致。这些病例说明了阻碍治愈的根本问题：HIV-1 可以在潜伏状态下持续很长时间，然后单个细胞可以引起指数反弹。储存库的减少会延迟反弹，但只有 HIV-1 感染细胞的多对数减少才会产生具有临床意义的延迟（见图）。感染后立即开始抗逆转录病毒治疗导致病毒库非常小的病例也得出了同样的结论（HIV-1可以在潜伏状态下持续很长时间，然后单个细胞可以引起指数反弹。储存库的减少会延迟反弹，但只有 HIV-1 感染细胞的多对数减少才会产生具有临床意义的延迟（见图）。感染后立即开始抗逆转录病毒治疗导致病毒库非常小的病例也得出了同样的结论（HIV-1可以在潜伏状态下持续很长时间，然后单个细胞可以引起指数反弹。储存库的减少会延迟反弹，但只有 HIV-1 感染细胞的多对数减少才会产生具有临床意义的延迟（见图）。感染后立即开始抗逆转录病毒治疗导致病毒库非常小的病例也得出了同样的结论（6），以及反弹的数学模型（7）。
储存库减少和病毒反弹
减少潜伏病毒库的策略包括潜伏逆转剂 (LRAs)，以杀死受感染的细胞和对原病毒进行 CRISPR 编辑。然而，尚未证明这些方法可显着减少潜伏病毒库，甚至10 5倍的减少对病毒反弹的影响也微乎其微。例如，在造血干细胞移植病例中，仅观察到抗逆转录病毒治疗（ART）中断后2至8个月的反弹短暂延迟，其中宿主免疫细胞减少了10 5倍（4 , 5）。
图解：A. MASTIN/科学
这些考虑促使人们重新评估通过减少油藏来实现治愈的可能性。为此，必须以对数尺度考虑储库大小，这也是肿瘤学家看待肿瘤负荷的方式。癌症化疗可以将肿瘤负荷减轻许多对数，从而提供缓解，缓解的时间通常与化疗引起的对数减少成正比。然而，对于 HIV-1，治疗中断后病毒反弹的时间与干预引起的病毒库大小的对数减少之间存在更复杂且不太有利的关系。如果停止 ART，当储存库中的单个细胞被激活时，病毒可能会快速反弹。在 ART 期间，来自储存库的多个最近激活的细胞同时产生病毒，2）。ATI 后的反弹时间是最近激活的 CD4 + T 细胞释放的具有复制能力的病毒呈指数复制所需的时间，这将病毒血症从这一痕量水平增加到典型的 ART 前设定点水平 10,000 至 100,000 拷贝/毫升。这通常只需要 ART 中断后几周的时间。仅当储存库已减少到导致病毒产生的激活是与下一个相关激活事件相隔很长时间间隔的孤立事件时，才会出现反弹的长时间延迟。长延迟涉及从生长限制状态到激活限制状态的转换（ 7）。这需要对储层进行多对数减少。模型研究表明，平均需要减少 2000 倍才能延迟 1 年反弹 ( 7 )。然而，HSCT 案例表明，可能需要更大幅度的削减才能实现大幅延迟。
迄今为止，除了 HSCT 之外，没有任何干预措施能够令人信服地减少储存库，并且储存库的基本生物学使多对数减少的尝试陷入困境。HIV-1潜伏期是正常免疫系统生理学的结果，因此比肿瘤细胞不受控制的增殖等异常过程更难针对。潜伏感染细胞中病毒基因表达的缺失增加了巨大的额外并发症。尽管肿瘤负荷的大幅减少可能有利于残留肿瘤细胞的免疫清除，但对于潜在的 HIV-1 感染细胞库却并非如此。除非潜伏期被逆转，否则免疫系统无法检测到受感染的细胞。此外，尽管通过免疫检查点阻断抗体克服疲劳已大大改善了癌症治疗，它不允许识别潜伏感染的细胞。此外，静息 CD4 的正常生物学特性+ T 细胞比转移性癌细胞具有更广泛的组织分布。为了促进稀有抗原特异性 T 细胞和呈递相关抗原的树突状细胞之间的相遇，静息 T 细胞不断通过次级淋巴器官再循环，从而广泛分布于全身 ( 8 )。最后，作为正常 T 细胞对抗原反应的一部分，携带潜伏 HIV-1 的细胞可以经历广泛的增殖 ( 9 )，最近的研究表明，由于受感染的细胞增殖，潜伏感染细胞的频率可能在以下人群中缓慢增加：从事 ART 治疗已有二十多年 ( 10）。因此，储存库由广泛分布的移动细胞组成，这些细胞对免疫系统来说是不可见的，并且能够增殖。
最常讨论的治疗策略设想通过潜伏期逆转剂 (LRA) 诱导病毒基因表达来克服潜伏期问题 ( 11 )，从而允许免疫效应细胞杀死受感染的细胞。这种“震慑和杀戮”战略最困难的方面是识别有效的上帝抵抗军。同样，这个问题与 T 细胞生物学有关。HIV-1 进化为在激活的 CD4 +中复制T 细胞的转录环境与含有潜伏原病毒的静息细胞的转录环境截然不同。整体 T 细胞激活可以逆转潜伏期，但这会导致不可接受的毒性。毫不奇怪，找到一种在不激活细胞的情况下打开单个激活依赖性启动子（HIV-1长末端重复序列）的方法已被证明是困难的。在体外或离体研究中具有最大活性的 LRA 可激活 T 细胞受体下游的通路，但对毒性的担忧仍然存在。重要的是，虽然具有显着毒性的治疗方案对于癌症治疗来说是合理的，但考虑到终身抗逆转录病毒疗法的可用替代方案，对于 HIV-1 治疗来说却并非如此。另一个主要问题是，即使 T 细胞完全激活，对随机特征的了解也限制了原病毒的诱导。只有少数具有复制能力的原病毒是由单轮全局 T 细胞激活诱导的；其余的在随后的激活事件后增殖并保留产生病毒的能力（12）。对于不诱导 T 细胞激活的 LRA，诱导的原病毒比例可能更低，从而更难实现必要的多对数减少。即使可以找到一种方法来安全地诱导所有具有复制能力的原病毒，也有必要确保所有受感染的细胞都被杀死，这是一个因免疫耗竭和病毒逃逸突变而混淆的问题。其他专注于切除潜伏原病毒或永久沉默它们的策略也面临着与产生治愈所需的效果规模相关的类似问题。
另一种减少储存库的方法被称为“功能性治愈”，涉及诱导免疫反应，从而控制病毒复制，从而使临床检测无法检测到病毒血症。在这种情况下，即使病毒储存库持续存在，疾病进展和病毒传播也不太可能。免疫控制的先例来自于极少数个体 (1/300) 在没有 ART 的情况下自发控制 HIV-1 复制 ( 13）。大量研究表明，控制很可能是由 HIV-1 特异性溶细胞 T 淋巴细胞介导的。不幸的是，使用治疗性疫苗尚无法对大多数 HIV-1 感染者实现这种程度的控制。针对 HIV-1 包膜蛋白的广泛中和抗体 (bNAb) 可以延迟反弹，并有助于降低敏感病毒受者的反弹后病毒血症水平，尽管观察到的一些效应可能与痕量残留水平的 bNAb 的直接中和有关。14）。同样重要的是要注意，自体中和抗体反应可以防止潜伏病毒库中大量但可变部分的 HIV-1 变体的生长（15）。总之，这些结果表明，防止病毒反弹并从而实现功能性治愈可能取决于增强病毒特异性体液免疫以覆盖所有储存变异体。尽管休克杀灭策略不太可能产生治愈所需的病毒库减少程度，但病毒库减少将促进免疫控制，因此这些策略可能是基于免疫的治疗工作的有用辅助。
1 BL Jilek 等人，Nat。医学。 18、446（2012）。 2 JD 西利西亚诺、RF 西利西亚诺、安努。帕索尔牧师。 17 , 271 (2022)。 3 G. Hütter 等人，N. Engl。J. Med。 360、692（2009）。 4 TJ Henrich 等人，Ann. 实习生。医学。 161、319（2014）。 5 NW Cummins 等人，PLOS Med。 14、e1002461 (2017)。 6 K. Luzuriaga 等人，N. Engl。J. Med。 372、786（2015）。 7 AL Hill 等人，Proc。国家。阿卡德。科学。美国 111 , 13475 (2014)。 8 M. Lee 等人，Blood 120 , 1432 (2012)。 9 FR Simonetti 等人，J. Clin。投资。 131，e145254 (2021)。 10 NF McMyn 等人，J. Clin。投资。 133，e171554 (2023)。 11 NM Archin 等人，《自然》 487、482 (2012)。 12 KJ Kwon 等人，科学。译。医学。 12、eaax6795 (2020)。 13 柯林斯博士等人，Nat。免疫学牧师。 20、471（2020）。 14 JD Gunst 等人，Nat。医学。 28 , 2424 (2022)。 15 LN Bertagnolli 等人，Proc。国家。阿卡德。科学。美国 117 , 32066 (2020)。参考文献和注释
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