苏州大学Science子刊发表新研究成果

　　来自苏州大学、中科院上海生命科学研究院的研究人员证实，胰岛素样生长因子（IGF-1）通过G蛋白介导刺激T型钙离子通道增强了浅表性疼痛（peripheral pain）。研究结果发表在10月7日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

　　苏州大学医学院的陶金（Jin Tao）教授以及中科院上海生命科学研究院的孙衍刚(Yan-Gang Sun)研究员是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究方向包括偏头痛发病机制、离子通道调控、神经肽及受体。后者主要从事感觉信息处理的神经环路机制研究。

　　近年来，对于背根神经节（dorsal root ganglia,DRG）的研究得到了长足的发展，DRG作为痛觉传入的第一级神经元，在痛觉的外周机制中起着极为重要的作用。DRG神经元不仅含有传递伤害性感觉的神经递质和调质，如速激肽、兴奋性氨基酸等，也含有起突触前调制作用的受体，如γ氨基丁酸（GABA）、阿片、嘌呤等受体以及一些离子通道。对于DRG中特有的或者主要在背根神经表达的受体、离子通道的认识，对于阐明疼痛的机制和治疗具有重要意义。

　　T型钙通道在胞内钙浓度、静息膜电位、动作电位的簇状放电以及痛觉的传递中有重要的调节作用，其非常表达也会对癫痫和神经源性痛的发生有一定的影响。T型钙通道在急性外周痛觉信号传递中的重要作用已得到充分证明，而更多的功能性研究发现T型钙通道也具有伤害感受性和放大外周痛觉信号的作用。随着研究的深入，这种控制钙离子流的通道也被当作多种因感觉神经元病变而诱发的顽固性疾病的治疗靶点，得到越来越多的关注。

　　IGF-1被认为是一种在体内有广泛表达并且作用复杂的多效能神经营养因子，目前已知在立体培养的情况下,IGF-1对周围神经系统许多神经元具有明显的营养活性。IGF-1可以抑制多种因素引起的中枢神经系统及周围神经系统神经元的凋亡。此外，还研究研究发现IGF-1对受刺激或损伤的DRG神经元结构及功能的可塑性具有影响。且IGF-1与初级传入神经元的疼痛敏感性有关。

　　在这篇文章中，研究人员证实在小鼠DRG神经元中IGF-1 受体（IGF-1R）通过依赖于异三聚体G蛋白信号依赖性的机制，发挥功能刺激了电压门控T型Ca2+ (CaV3)通道。在小直径DRG神经元中，IGF-1以一种依赖于IGF-1浓度和IGF-1R而独立于PI3K的方式，增高了T型钙离子通道的电流。他们发现IGF-1R的胞内亚基与Gαo免疫共沉淀。给予细胞GDP-β-S或百日咳毒素可阻断G蛋白信号从而破坏IGF-1的刺激效应。

　　研究人员证实PKCα而非PKCβ蛋白的拮抗剂可以破坏IGF-1诱导的T型钙离子通道电流增高。给予IGF-1可以提高PKCα的膜丰度，采用药物或遗传方法抑制PKCα均可破坏IGF-1刺激T型钙离子通道电流增高。在DRG神经元中IGF-1增加了动作电位放电，提高了小鼠对施加给足部的温度和机械性刺激的敏感性，足底内注射T型钙离子通道抑制剂则可破坏这些效应。此外，研究人员还证实在模拟慢性足部炎症的条件下，抑制DRG神经元中的 IGF-1R信号、CaV3.2或PKCα，均可消除小鼠显示的温度和机械刺激敏感度增加。

　　这些研究结果证实了，IGF-1通过激活IGF-1R来调控G蛋白依赖性PKCα信号通路增高了T型钙离子通道电流，由此提高了DRG神经元的兴奋性和对疼痛的敏感度。